Połączenie diety ketogennej ze standardowymi opcjami chemioterapeutycznymi i radioterapeutycznymi może pomóc poprawić odpowiedź guza, chociaż potrzebne są dalsze badania.
Już w 500 pne post był stosowany jako skuteczny sposób leczenia wielu dolegliwości medycznych. Post trwał do czasów współczesnych, aw 1910 r. Guelpa i Marie zaproponowali post jako leczenie przeciwpadaczkowe. W 1921 r. Woodyatt zauważył, że głód lub stosowanie wysokotłuszczowych, niskowęglowodanowych diet u osób bez znaczących chorób towarzyszących dało aceton i β-hydroksymaślan, 2 źródła energii wytwarzane przez wątrobę przy braku glukozy. Uważano, że dieta o niskiej zawartości węglowodanów i o wysokiej zawartości tłuszczu jest alternatywą dla postu lub głodu, przynosząc wiele takich samych pożądanych efektów przy jednoczesnym odżywianiu zdrowych komórek. Termin dieta ketogenna (KD) został później wymyślony przez Wildera i Petermana, którzy sformułowali stosunek tłuszczu do węglowodanów, który jest nadal używany: 1 g białka na kg masy ciała u dzieci i 10 do 15 g węglowodanów dziennie, a tłuszcz na pozostałą część kalorii. Obaj badacze zgłosili, że ta dieta poprawiła psychikę i funkcje poznawcze pacjentów
Zaczęło pojawiać się także stosowanie KD jako środka wspomagającego w leczeniu raka. W 1922 r. Braunstein zauważył, że glukoza zniknęła z moczu u pacjentów z cukrzycą po zdiagnozowaniu raka, co sugeruje, że glukoza jest rekrutowana do obszarów rakowych, gdzie jest spożywana w większym niż normalnym tempie. W tym samym czasie laureat Nagrody Nobla, Otto Warburg, odkrył, że komórki rakowe rozwijają się dzięki glikolizie, wytwarzając wysokie poziomy mleczanu, nawet w obecności dużej ilości tlenu. Warburg przeprowadził wiele eksperymentów in vitro i na zwierzętach, demonstrując ten wynik, znany jako efekt Warburga.
Do połowy XX wieku zanikło stosowanie KD w leczeniu padaczki i badaniach nad rakiem. Jednak w połowie lat 90., wraz z utworzeniem Fundacji Charliego, dieta powoli zaczęła odzyskiwać uznanie. 1 Przedstawiono wyniki wielu badań in vitro i na zwierzętach, a także dane dotyczące ludzi zaczęły się kumulować.
MECHANIZMY DZIAŁANIA
Glukoza normalnie stymuluje komórki β trzustki do uwalniania insuliny, co pozwala glukozie przenikać do komórek i dostarczać energię. Przy wysokim spożyciu węglowodanów i glukozy trzustka w coraz większym stopniu wydziela więcej insuliny, co promuje interakcję receptorów hormonu wzrostu i hormonów wzrostu w celu wytworzenia insulinopodobnego czynnika wzrostu 1 (IGF-1) w wątrobie - promując wzrost i proliferację komórek, co może być szkodliwe dla pacjentów z rakiem. Nadekspresja transporterów glukozy 1 i 3 (Glut-1, Glut-3) występuje również w wielu nowotworach i odpowiada stopniowi wychwytu glukozy w agresywnych nowotworach, jak widać na pozytronowej tomografii emisyjnej (PET) .2 Nadekspresja heksokinazy, wskaźnik - ograniczenie enzymu glikolizy, dodatkowo napędza wytwarzanie pirogronianu i mleczanu, które powodują reaktywne uszkodzenie form tlenu. Translokacja enzymu ograniczającego szybkość heksokinazy z cytozolu do zewnętrznej błony mitochondrialnej, gdzie wchodzi w interakcję z zależnymi od napięcia kanałami anionowymi, może zakłócać zależne od kaspazy uwalnianie cytochromu, co tłumi apoptotyczne szlaki komórek rakowych i czyni raka bardziej odpornym na chemioterapię .3
Gdy brakuje glukozy, organizm wyczuwa potrzebę wytworzenia alternatywnej formy energii dla komórek. Wątroba następnie wytwarza ketony i kwasy tłuszczowe, które zapewniają normalne komórki, ale nie przynoszą korzyści komórkom rakowym. Komórki rakowe mają dysfunkcyjne mitochondria i prawdopodobnie defekty łańcucha transportu elektronów, które zakłócają normalne wytwarzanie trifosforanu adenozyny (ATP) z mitochondriów. W rezultacie komórki rakowe stają się silnie zależne od ATP pochodzącego z mniej wydajnego procesu glikolizy (ryc. 1).
Diety ketogeniczne naśladują stan na czczo, w którym organizm reaguje na brak glukozy, wytwarzając ketony na energię. Nadmiar produkcji mleczanu, który jest częścią efektu Warburga, rekompensuje wady produkcji ATP spowodowane dysfunkcyjną fosforylacją oksydacyjną mitochondriów.2,4 Uzyskaną zależność guza od glukozy można wykorzystać przy zastosowaniu KD. Dieta ketogeniczna selektywnie głodzi guzy, dostarczając tłuszcz i białko, które inaczej nie mogłyby być wykorzystane przez komórki nowotworowe zależne od glukozy.
W KD stosunek 4: 1 wysokiej zawartości tłuszczu do niskiej zawartości węglowodanów naśladuje metaboliczne skutki głodu (ryc. 2). Te diety spowalniają raka poprzez hamowanie insuliny / IGF i dalszych wewnątrzkomórkowych szlaków sygnałowych, takich jak fosfoinozytidowa kinaza 3 (PI3K) / kinaza białkowa B (Akt) / docelowa ssaka rapamycyna (mTOR). Diety ketogenne wzmacniają także kinazę białkową aktywowaną adenozynomonofosforanem (AMPK), która hamuje tlenową glikolizę i hamuje proliferację, inwazję i migrację nowotworów. Mysie modele raka z przerzutami pokazują, że same egzogenne ketony wywierają bezpośredni wpływ cytotoksyczny na żywotność guza. 5 β-hydroksymaślan może modyfikować chromatynę, wiążąc się z, a tym samym hamując deacetylazę histonową, ostatecznie hamując transkrypcję i ograniczając proliferację komórek rakowych.
KETOGENICZNE ZALETY DIETY
Istnieją obawy dotyczące dostarczania białka pacjentom zagrożonym zaburzeniami czynności nerek. Jednak mysie modele nefropatii cukrzycowej wykazały poprawę czynności nerek po zastosowaniu KD. Hipoteza była taka, że stosowanie KD, które powoduje przedłużone podwyższone poziomy kwasu 3-β-hydroksymaślanowego, zmniejsza również reakcje molekularne na glukozę, aw konsekwencji zmniejsza uszkodzenie nerek. 6 Stosowanie diety zmniejszało również ból i stan zapalny zarówno u młodych, jak i dorosłych szczurów. Uważano, że mechanizmami działania są zmniejszone reaktywne formy tlenu i podwyższony centralny poziom adenozyny .7,8
NIEKORZYSTNE SKUTKI
Dieta dotyczy pacjentów chorych na raka, którzy martwią się dodatkową utratą masy ciała. Standardowa dieta składa się głównie z węglowodanów i ma wysoką wartość kaloryczną (ryc. 3). Beck i Tisdale badali wpływ stosowania KD na opóźnianie kacheksji w mysich modelach raka jelita grubego. Odkryli, że dieta była bardziej skuteczna niż insulina w odwracaniu utraty wagi i miała dodatkowy wpływ na zmniejszenie wielkości guza.7 Ponadto Tisdale i koledzy stwierdzili, że stosowanie KD u pacjentów z rakiem wyniszczenia może promować zwiększenie masy ciała 8.
Możliwym wyjaśnieniem jest to, że zdrowe odżywianie tkanek selektywnie opóźnia wzrost guza, podczas gdy komórki rakowe są pozbawione odżywiania (węglowodanów). Terapeutyczny plateau masy powinien następować po początkowej utracie masy ciała za pomocą KD, w przeciwieństwie do patologicznej szybkiej utraty masy ciała u pacjentów bez KD. 9 Kamienie nerkowe, dna moczanowa i objawowa hipoglikemia były również potencjalnie oczekiwanymi działaniami niepożądanymi (AE).
Opisy przypadków
W 1962 r. New York Department of Mental Hygiene opublikował artykuł o 2 kobietach, u których nowotwory przerzutowe zniknęły po serii codziennych śpiączek insulinowych wywołanych hipoglikemią (krótkich i odwracalnych). Tacy pacjenci nie mogli poddać się konwencjonalnej terapii porażeniem prądem, stąd psychoterapia indukowana medycznie. Nie tylko ich objawy psychotyczne i depresyjne ustąpiły, ale ich raki (rażąco widoczny rak szyjki macicy i czerniak z przerzutami) stały się niewykrywalne już po 2 miesiącach od leczenia.10 Zuccoli i współpracownicy zgłosili glejaka, który był skutecznie leczony doustną chemioterapią temozolomidową po pacjent został odstawiony od sterydów. Pacjent miał odpowiedź radiograficzną i dobrą kontrolę guza przez około rok, przed przerwaniem diety. Przeszła na chemioterapię, która obejmowała bewacyzumab (przeciwnaczyniowy czynnik wzrostu śródbłonka), ale choroba postępowała i zmarła. 11 Ponadto w ciągu 8 tygodni diety ketogenicznej u 2 dzieci z gwiaździakiem u dzieci zaobserwowano poprawę nastroju i obniżone wychwyt glukozy w PET- tomografia komputerowa (PET-CT) ich miejsc nowotworowych. Jeden z tych pacjentów kontynuował dietę i pozostawał wolny od choroby przez kolejne 12 miesięcy.12 Te wczesne opisy przypadków dostarczają przekonujących dowodów na dalsze badania nad rolą metabolizmu glukozy w leczeniu raka.
OBECNE BADANIA
W porównaniu z normalnymi myszami, myszy niosące nowotwór umieszczone na diecie niskowęglowodanowej miały niższy poziom glukozy, insuliny i kwasu mlekowego.4 W badaniu mikrodializy in vivo u pacjentów z nowotworami głowy i szyi stwierdzono obniżone poziomy kwasu mlekowego w tkankach nowotworowych po 4-dniowy KD.13 Większość wczesnych badań i przypadków dotyczących KD w raku koncentrowała się na guzach mózgu.11,14–16 Badania kliniczne ludzi na tej diecie w leczeniu raka były ograniczone do małych, niezandomizowanych, krótkich badań (4–12 tygodni ) lub pojedynczych studiów przypadku (Tabela) .1,1,17–20

Stół
Testy bezpieczeństwa i tolerancji pilotów o niskiej zawartości węglowodanów
Fine i współpracownicy przeprowadzili 4-tygodniowe badanie wykonalności zmodyfikowanego niskowęglowodanowego Atkinsa KD (≤ 20 g węglowodanów dziennie) u pacjentów z zaawansowanym rakiem dodatnim z PET z guzami litymi. Występowała korelacja między poziomem insuliny a ketozą, ale nie występowała IGF. Stabilna choroba lub częściowa remisja (zmierzona ustandaryzowana wartość wychwytu) na PET-CT skorelowana z 3-krotnie wyższą ketozą (ale nie utratą masy ciała lub zmniejszonym spożyciem kalorii) w stosunku do pacjentów z postępującą chorobą.17 W badaniu ERGO Rieger i współpracownicy badali 20 nawracający pacjenci z glejakiem, którzy byli na KD z dodatkiem olejów roślinnych. 18 Kalorii było nieograniczone. Pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów, którzy przerwali dietę. Średnia utrata masy ciała była znacząca, ale jakość życia (QOL) została zachowana. Badacze badali także działanie samego KD lub w połączeniu z bewacyzumabem w mysim modelu glejaka. W tym badaniu na myszach sam KD nie miał żadnego wpływu; jednak zwiększyło medianę przeżycia z 52 do 58 dni (P <0,05) w przypadku bewacyzumabu.
W badaniu pilotażowym Schmidt i współpracownicy dostarczyli KD plus koktajle białkowo-olejowe jako przekąski dla 7 z 16 pacjentów z różnymi zaawansowanymi rakami przerzutowymi. Średnia utrata masy ciała była statystycznie znacząca, poziomy lipidów lub cholesterolu we krwi pozostały stabilne, niektóre pomiary QOL uległy poprawie i nie wystąpiły ciężkie zdarzenia niepożądane.19 Schwartz i współpracownicy przeanalizowali przypadki 32 pacjentów z glejakiem leczonych KD o ograniczonej energii —5 z opisów przypadków 19 z badania klinicznego przeprowadzonego przez Riegera i współpracowników oraz 8 z Champ.18,20,21. Oni również zgłosili 2 własne przypadki glejaka leczonych za pomocą KD o ograniczonej energii i badali tkanki pod kątem ekspresji kluczowych enzymów ketolitycznych. W tych opisach przypadków odnotowano przedłużoną remisję od 4 miesięcy do ponad 5 lat
W badaniu bezpieczeństwa systemu opieki zdrowotnej VA Pittsburgh uczestniczyło 17 pacjentów, z których 11 zostało poddanych ocenie. Średnia utrata masy ciała była znacząca, a utratę masy ciała o ≥ 10% odnotowano u osób odpowiadających (choroba stabilna lub poprawiona) w porównaniu z osobami nie odpowiadającymi. Trzech pacjentów żyło dłużej niż 16 tygodni (przeżycie, 80–116 tygodni). Jeden z tych pacjentów żył w 121 tygodniu. 22
Dane dotyczące bezpieczeństwa i wykonalności sugerują, że pacjenci z rakiem mogą tolerować stosowanie KD. Badacze powinni rozważyć połączenie metody KD ze standardowymi metodami leczenia, w tym chemioterapią i radioterapią.
Już badacze przeprowadzili badania in vitro wpływu ekspresji genów enzymów ketolitycznych i glikolitycznych w tkance nowotworowej na odpowiedź KD. Guzy wyrażające mutacje w kluczowych mitochondrialnych enzymach fosforylacji oksydacyjnej częściej reagowały na stosowanie KD niż guzy bez mutacji.16,23
Trwające badania kliniczne
Uniwersytet Duke zainicjował randomizowane badanie (NCT00932672) diety Atkinsa i terapii pozbawienia androgenów u pacjentów z rakiem prostaty. Tel Aviv Sourasky Medical Center w Izraelu rekrutuje wcześniej leczonych pacjentów z chemioradioterapią z guzami glejowymi wysokiej jakości do otwartego badania (NCT01092247) dotyczącego skuteczności KD w zapobieganiu wzrostowi i nawrotom nowotworów. Szpital i centrum medyczne w St. Joseph (Phoenix, AZ) rekrutuje nowo zdiagnozowanych pacjentów z glejakiem do prospektywnego badania fazy 1/2 (NCT02046187) obejmującego resekcję z góry, a następnie KD z radioterapią i równoczesnym temozolomidem, a następnie wspomagającą chemioterapię temozolomidem. Pierwszorzędowym punktem końcowym jest liczba pacjentów z AE, a drugorzędowymi punktami końcowymi są przeżycie całkowite, czas do progresji i QOL. University of Iowa rekrutuje pacjentów z rakiem prostaty i niedrobnokomórkowym rakiem płuca do badań 2 fazy 1 (odpowiednio NCT01419483 i NCT01419587) z udziałem KD przy użyciu Nutritia KetoCal 4: 1 (Gaithersburg, MD).
WNIOSEK
Dane z raportów przypadków i badań sugerują, że stosowanie KD jest bezpieczne i tolerowane przez pacjentów z rakiem. Chociaż idealnym rozwiązaniem byłoby przeprowadzenie większego badania z zastosowaniem randomizowanego podejścia terapeutycznego, obecny nacisk na badania oparte na lekach stanowi ogromną przeszkodę. Inne główne przeszkody to cierpliwa inicjatywa i przestrzeganie zasad. Na razie śledczy muszą pracować z niepotwierdzonymi danymi. Badanie wzorców ekspresji genów w mitochondriach i mutacji w enzymach ketolitycznych i glikolitycznych może okazać się przydatne w wyborze potencjalnie wrażliwych pacjentów. Połączenie tego dietetycznego podejścia ze standardowymi opcjami chemioterapeutycznymi i radioterapeutycznymi może pomóc poprawić odpowiedź guza, a dalsze badania są pilnie potrzebne.
Komentarze
Prześlij komentarz