Przeciwnowotworowe właściwości zielonej herbaty i podstawowe mechanizmy molekularne w raku pęcherza moczowego

 

Abstrakcyjny

Podano, że zielona herbata i polifenole z zielonej herbaty (GTP) hamują karcynogenezę i złośliwe zachowanie w wielu chorobach. Różne badania in vivo i in vitro wykazały, że GTP hamują występowanie i rozwój raka pęcherza. Jednak obecnie opinie na temat działania przeciwnowotworowego i profilaktycznej roli zielonej herbaty są sprzeczne. Ponadto szczegółowe mechanizmy molekularne leżące u podstaw przeciwnowotworowego działania zielonej herbaty w raku pęcherza pozostają niejasne, ponieważ wpływ ten reguluje kilka czynników związanych z rakiem. Dokładne zrozumienie patologicznych ról i mechanizmów regulacyjnych na poziomie molekularnym jest niezbędne do rozwoju strategii leczenia opartych na spożyciu zielonej herbaty u pacjentów z rakiem pęcherza. W tej recenzji omawiamy działanie przeciwnowotworowe GTP na podstawie danych przedstawionych w badaniach in vitro na liniach komórkowych raka pęcherza moczowego oraz badaniach in vivo na modelach zwierzęcych, a także nowe strategie leczenia chorych na raka pęcherza moczowego, oparte na spożyciu zielonej herbaty. Na koniec, na podstawie zgromadzonych danych i głównych ustaleń, omawiamy potencjalną przydatność zielonej herbaty jako leku przeciwnowotworowego oraz przyszły kierunek strategii leczenia opartych na zielonej herbacie dla tych pacjentów.

Słowa kluczowe: model zwierzęcy, leczenie, rak pęcherza, epidemiologia, zielona herbata

Iść do:

1. Wstęp

Herbata zielona pozyskiwana z liści rośliny Camellia sinensis jest jednym z najpopularniejszych napojów na świecie, zwłaszcza w Azji. Uznaje się, że zielona herbata ma działanie prozdrowotne, które przypisuje się polifenolom zielonej herbaty (GTP), takim jak epikatechina, epigallokatechina, 3-galusan epikatechiny (EKG) i 3-galusan epigallokatechiny (EGCG) [ 1 ]. Ponadto stwierdzono, że jego właściwości przeciwutleniające, przeciwzapalne i przeciwbakteryjne zapewniają konsumentom różne korzyści [ 2 ]. Kilku badaczy zgłosiło, że dodanie GTP do wody pitnej może zapobiegać karcynogenezie i rozwojowi różnych typów nowotworów [ 3 , 4 , 5]. Ponadto rośnie liczba dowodów laboratoryjnych na przeciwnowotworowe działanie GTP [ 4 , 6 ]. Z drugiej strony, inne badania wykazały, że spożywanie zielonej herbaty nie zmniejsza ryzyka wystąpienia różnego rodzaju nowotworów, w tym raka mózgu i raka piersi [ 7 , 8 ]. Ponadto metaanaliza opublikowanych badań kliniczno-kontrolnych i kohortowych wykazała, że ​​spożywanie zielonej herbaty nie wiąże się z ryzykiem raka trzustki [ 9 ]. Ponadto nie zaobserwowano istotnego związku między spożyciem zielonej herbaty a ryzykiem raka okrężnicy (podsumowanie RR: 0,99; 95% CI: 0,79; 1,24) w prospektywnych badaniach kohortowych [ 10]. Dodatkowo stwierdzono, że spożywanie zielonej herbaty może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem raka górnego odcinka przewodu pokarmowego [ 11 ]. Podsumowując, przeciwnowotworowe skutki spożycia zielonej herbaty i GTP pozostają kontrowersyjne. W odniesieniu do raka pęcherza różne badania in vivo i in vitro dostarczyły niespójnych wyników.

Poniżej przedstawiamy w pierwszej kolejności ogólną dyskusję na temat związku między spożyciem zielonej herbaty a ryzykiem raka na podstawie danych z badań epidemiologicznych, mechanizmów leżących u podstaw tych efektów przeciwnowotworowych, bezpieczeństwa i niekorzystnych skutków GTP oraz badań strategii leczenia opartych na zielonej spożycie herbaty. Następnie przedstawiamy szczegółowy przegląd tych tematów, ze szczególnym uwzględnieniem raka pęcherza. Wcześniej opublikowano doskonałe recenzje badań, szczególnie badań epidemiologicznych, dotyczących związku między spożyciem zielonej herbaty a ryzykiem raka pęcherza moczowego [ 12 , 13]. Dlatego w niniejszym przeglądzie zwróciliśmy uwagę na molekularne mechanizmy leżące u podstaw efektów przeciwnowotworowych, ustalenia z badań na modelach zwierzęcych oraz nowe strategie leczenia oparte na spożyciu zielonej herbaty u pacjentów z rakiem pęcherza, ponieważ tematy te zostały mniej szczegółowo omówione w poprzednie recenzje.

Iść do:

2. Przeciwnowotworowe działanie polifenoli zielonej herbaty

GTP wykazują działanie przeciwnowotworowe poprzez regulację różnych procesów i czynników związanych z rakiem, w tym metylacji DNA, modyfikacji histonów, mikro-RNA i białek [ 5 , 14 , 15 , 16 , 17 ]. Odgrywają również ważną rolę poprzez regulację apoptozy, wzrostu, inwazji i angiogenezy w różnych typach nowotworów [ 13 , 15 , 18 , 19 ]. Niedawne badanie wykazało, że GTP mogą wpływać na patologiczne role nie tylko komórek nowotworowych, ale także rakowych komórek macierzystych [ 17]. Odkrycia te doprowadziły do ​​hipotezy, że GTP mają silne działanie przeciwnowotworowe in vivo i in vitro. W następnej sekcji omówiono ustalenia potwierdzające tę hipotezę.

2.1. Efekty przeciwnowotworowe pokazane w badaniach epidemiologicznych

Omawiając działanie przeciwnowotworowe GTP, należy skupić się na różnych fazach naturalnej ewolucji komórek złośliwych. W skrócie, uważa się, że wyciągi z zielonej herbaty są przydatne w profilaktyce pierwotnej (zapobieganie i opóźnianie zachorowania na raka) i profilaktyce trzeciorzędowej (zapobieganie nawrotom i przerzutom) [ 17 ]. W odniesieniu do profilaktyki pierwotnej, kilka badań epidemiologicznych wykazało, że średni wiek zachorowania na raka u osób z wysokim poziomem spożycia zielonej herbaty był znacznie wyższy niż u osób z niskim poziomem spożycia zielonej herbaty [ 17 , 20 , 21]. Badania te wykazały również, że spożycie ponad 10 filiżanek zielonej herbaty wiązało się ze zmniejszoną częstością występowania raka płuc, jelita grubego, wątroby i żołądka [ 17 , 20 , 21 ]. Co więcej, kilka raportów wykazało, że GTP były skuteczne w zapobieganiu transformacji ze stanu przedrakowego do jawnego złośliwości [ 14 , 22 ].

Z drugiej strony, jeśli chodzi o trzeciorzędową profilaktykę raka, w jednym badaniu stwierdzono, że odsetek nawrotów raka piersi w I i II stopniu zaawansowania był znacznie niższy u pacjentek spożywających ≥5 filiżanek zielonej herbaty dziennie (16,7%) niż u spożywających ≤4. kubki (24,3%; p <0,005) [ 23 ]. Jednak tych działań zapobiegawczych nie obserwowano w przypadku nawrotu raka piersi w III stadium. W innym raporcie stwierdzono, że iloraz ryzyka nawrotu raka piersi w I stadium wykazał statystycznie istotny spadek (współczynnik ryzyka, 0,43; 95% przedział poufności, 0,22–0,84) [ 24]. Podobny wpływ profilaktyczny na nawroty raka odnotowano również w przypadku innych nowotworów. Na przykład badanie wykazało, że odsetek nawrotów raka jelita grubego był znacznie niższy w grupie eksperymentalnej (dzienne spożycie zielonej herbaty plus tabletki ekstraktów z zielonej herbaty (GTE) niż w grupie kontrolnej (31,0% vs. 15,0%; p < 0,05) [ 25 ] Ponadto, GTE podobno wykazywały działanie hamujące na przerzuty w różnych typach nowotworów, na przykład przerzuty czerniaka do płuc były hamowane przez GTE w doświadczeniu na zwierzętach [ 26 ].

2.2. Mechanizmy leżące u podstaw przeciwnowotworowych skutków zielonej herbaty

Donoszono, że różne cząsteczki związane z rakiem są modulowane przez GTP. W rzeczywistości wiele badań wykazało, że GTP hamują wzrost komórek i indukują apoptozę w różnych typach nowotworów [ 19 , 27 , 28 ]. Ponadto te polifenole modulują funkcje różnych cząsteczek sygnałowych związanych z rakiem. Na przykład w funkcji i ekspresji czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF), który jest silnym stymulatorem angiogenezy, pośredniczą GTP w raku jamy ustnej i płaskonabłonkowym raku przełyku [ 14 , 29 ]. Ponadto w tych nowotworach cyklina D1, która jest regulatorem cyklu komórkowego, oraz kaspaza-3, która jest ważnym wyznacznikiem apoptozy, są związane z GTP [ 14, 29 ].

Zgłoszono również, że EGCG wpływa na patologiczne zachowanie komórek macierzystych w kilku nowotworach. Na przykład hamowały proliferację i indukowały apoptozę komórek macierzystych raka płuca [ 30 ] oraz hamowały tworzenie sferoidów guza przez komórki macierzyste raka jelita grubego [ 16 ].

Liczne wcześniejsze doniesienia zawierały szczegółowe informacje na temat mechanizmów leżących u podstaw ogólnych efektów przeciwnowotworowych zielonej herbaty; w związku z tym przedstawiamy szczegóły tylko dla raka pęcherza.

2.3. Strategie leczenia raka oparte na spożyciu zielonej herbaty

Chociaż GTP hamują wzrost guza w ludzkich liniach komórkowych raka płuca, ich działanie hamujące było około 250-krotnie mniej skuteczne niż doksorubicyna (Adriamycyna) [ 31 ]. Dlatego zasugerowano, że GTP są bardziej odpowiednie do stosowania w profilaktyce raka niż w leczeniu raka [ 17 ]. W rzeczywistości chemoprewencja przez doustne podawanie katechin z zielonej herbaty była badana u ochotników z śródnabłonkową neoplazją gruczołu krokowego wysokiego stopnia, zmianą przedrakową [ 22 ]. Ponadto donoszono, że podawanie EGCG jest przydatne jako terapia uzupełniająca po całkowitej resekcji guza [ 32 ]. Różne GTP mogą również zwiększać wrażliwość na leki przeciwnowotworowe i zapobiegać lekooporności [ 33 , 34]. W rzeczywistości nowe strategie leczenia raka przy użyciu kombinacji GTP i leków przeciwnowotworowych, takich jak cisplatyna, paklitaksel i tamoksyfen, są zalecane w przypadku kilku typów nowotworów [ 35 , 36 ]. Mechanizmy molekularne leżące u podstaw tych synergicznych efektów są częściowo jasne. Na przykład, w osteosarcoma, wariant 7 nakładającego się transkryptu SOX przyczynia się do poprawy klinicznej skuteczności terapii skojarzonej z EGCG i doksorubicyną poprzez hamowanie zarówno autofagii, jak i łodygi [ 37]. Oprócz środków przeciwnowotworowych wykazano również, że różne naturalne związki wykazują działanie przeciwnowotworowe w połączeniu z GTP. Na przykład w modelu heteroprzeszczepu białaczki ludzkiej doustne przyjęcie zielonej herbaty i dootrzewnowe wstrzyknięcie kwercetyny, która jest polifenolem obecnym w owocach i warzywach, wywoływało apoptozę i hamowało wzrost guza [ 38 ]. Ponadto w innym badaniu stwierdzono, że EGCG i kwercetyna wzmacniają działanie przeciwnowotworowe doksorubicyny poprzez regulację zatrzymania cyklu komórkowego i apoptozy w raku prostaty [ 39 ].

Jak wspomniano powyżej, działanie przeciwnowotworowe GTP jest stosunkowo słabe i uważa się, że wyższe stężenie GTP w pobliżu komórek rakowych poprawia ich działanie przeciwnowotworowe. Micele polimerowe są stosowane jako systemy dostarczania leków w różnych terapiach. W ostatnich latach opracowano kilka nanokompleksów micelarnych zawierających leki przeciwnowotworowe na bazie pochodnych GTE [ 40 , 41 ]. Micelarny nanokompleks oparty na samoorganizacji EGCG i doksorubicyny hamował wzrost guza w modelu heteroprzeszczepu raka wątroby człowieka [ 41 ]; podobne wyniki uzyskano dla micelarnego nanokompleksu przygotowanego przez kompleksowanie oligomeryzowanego EGCG z trastuzumabem (Herceptin) w mysim modelu raka piersi [ 40]. Odkrycia te wskazują, że bardziej szczegółowe badania in vivo i próby kliniczne takich skojarzonych terapii są ważne dla rozwoju nowych strategii leczenia raka pęcherza moczowego.

Iść do:

3. Rak pęcherza i zielona herbata

Rak pęcherza jest częstym nowotworem złośliwym w 43 krajach na całym świecie, chociaż zachorowalność wśród mężczyzn, kobiet i obu płci zmniejszyła się odpowiednio w 11, 10 i 12 krajach [ 42 ]. Rak pęcherza moczowego stanowi poważne obciążenie psychologiczne, fizyczne i ekonomiczne, a jego rokowanie jest złe, pomimo różnych multidyscyplinarnych podejść terapeutycznych, szczególnie w przypadkach inwazji mięśni i / lub przerzutów [ 43 ]. Dlatego bardziej szczegółowe informacje będą przydatne przy opracowywaniu strategii profilaktyki i leczenia.

Wiele badań skupiało się na korzyściach klinicznych wyborów żywieniowych pod względem chemoprewencji, leczenia i przeżycia w raku pęcherza [ 44 ]. Ponadto medycyna komplementarna i alternatywna (CAM), definiowana jako zróżnicowany system medyczny i opieki zdrowotnej, jest uznawana za strategię powszechnie stosowaną przez pacjentów z nowotworami złośliwymi, w tym rakiem pęcherza [ 45 ]. Spożycie zielonej herbaty i spożycie GTP są sugerowane jako strategie CAM [ 46 ].

3.1. Badania epidemiologiczne raka pęcherza moczowego

3.1.1. Kontrola przypadków i badania kohortowe

Jak wspomniano powyżej, nie osiągnięto konsensusu na podstawie wyników badań epidemiologicznych dotyczących spożycia zielonej herbaty, a jej wpływ na karcynogenezę oraz rozwój i wzrost nowotworu pozostaje kontrowersyjny. Podobnie w przypadku raka pęcherza opinie na temat związku między spożyciem zielonej herbaty a ryzykiem raka są sprzeczne. Na przykład stwierdzono, że ryzyko raka pęcherza moczowego u osób z wysokim spożyciem zielonej herbaty (≥0,14 porcji / dzień) było niższe niż u osób, które nigdy nie spożywały napoju (iloraz szans 0,60; 95% przedział poufności 0,45– 0,79; p <0,001) [ 47]. Jednak, według naszej wiedzy, jest to jedyne badanie potwierdzające hipotezę, że wysoki poziom spożycia zielonej herbaty zmniejsza ryzyko raka pęcherza. Z drugiej strony, co zaskakujące, inne badanie wykazało, że ryzyko raka pęcherza było znacznie wyższe u osób, które spożywały od pięciu do dziewięciu filiżanek zielonej herbaty dziennie, niż u osób, które nie spożywały zielonej herbaty (iloraz szans 2,67; przedział poufności 95% , 0,49–2,84) [ 48 ]. Jednak to samo badanie wykazało również, że ryzyko raka pęcherza było podobne u osób, które spożywały ≥10 filiżanek dziennie, niż u osób, które nie spożywały zielonej herbaty (iloraz szans 1,18; 95% przedział poufności 1,44–4,94) [ 48 ].Tabela 1 podsumowuje wyniki poprzednich badań dotyczących związku między spożyciem zielonej herbaty a ryzykiem raka pęcherza.

Tabela 1

Poprzednie doniesienia na temat związku między spożyciem zielonej herbaty a ryzykiem raka pęcherza.

Studium przypadku i kontroli				Badanie kohortowe
Autor / Rok / Kraj / Ref	Dzienne spożycie	OR / RR	95% CI	Autor / Rok Kraj / Ref	Dzienne spożycie	OR / RR	95% CI
Waikens i in.	Sprawy / kontrole = 271/522			Chyou i in.
/ 1996	(Mężczyźni)			/ 1993	Nigdy	1.0
/USA	Q1	1.0		/USA	zawsze	1.34	0,79–2,27
/ [ 49 ]	Q2	1.1	0,6-1,9	/ [ 50 ]
	Pytanie 3	1.1	0,6–2,3
	(Kobiety)			Nagano i in.
	Q1	1.0		/ 2000	0–1 szklanki	1.0
	Q2	0.8	0,3–2,1	/Japonia	2–4	1.07	0,61–2,00
	Q2	0.9	0,3–2,6	/ [ 51 ]	≥5	1.07	0,58–2,08
Wakai i in.	124/744			Kurahashi i in.
/ 2004	<	1.0		/ 2009	(Mężczyźni)
/Japonia	1–4	1.40	0,74–2,62	/Japonia	<1 szklanka	1.0
/ [ 47 ]	5–9	2.67	1,44–4,94	/ [ 52 ]	1–2	1.18	0,73–1,91
	≥10	1.18	0,49–2,84		3-4	0,71	0,43–1,18
					≥5	0,90	0,56–1,45
Hemelt i in.	381/371				(Kobiety)
/ 2010	0	1,00			<3	1.0
/Chiny	<Codziennie	0.83	0,54–1,27		3-4	1.22	0,49–3,00
/ [ 53 ]	Codziennie	1.02	0,71–1,48		≥5	2.29	1,06–4,92
	<4	1.23	0,76–1,97
	≥4	0.83	0,53–1,28
Wang i in.	1007/1299
/ 2013	Nigdy	1.0
/USA	0,1–0,13	0.82	0,61–1.11
/ [ 49 ]	≥0,14	0,60	0,45–0,79

Otwórz w osobnym oknie

ref: odniesienie. LUB: iloraz szans. RR: stosunek względny. CI: przedział poufny.

Jak pokazano w Tabela 1cztery z siedmiu badań przeprowadzono w krajach azjatyckich. Ponadto, wśród trzech badań przeprowadzonych w USA, badani w jednym byli pochodzenia japońskiego, aw drugim byli Japończykami mieszkającymi w USA [ 47 , 49 , 50 ]. Badania kliniczne i kohortowe nie zostały przeprowadzone w Ameryce Środkowej i Południowej, Europie ani Afryce. Nie oznacza to, że naukowcy i mieszkańcy tych krajów nie są zainteresowani działaniem przeciwnowotworowym wyciągów z herbaty, w tym katechin, w raku pęcherza moczowego. W rzeczywistości, aby wyjaśnić związek między przyjmowaniem płynów a ryzykiem raka nabłonka dróg moczowych, zaprojektowano wieloośrodkowe badanie kohortowe dla 233 i 236 osób z 23 ośrodków w 10 krajach europejskich [ 54]. Wyniki tego badania wykazały, że spożycie herbaty i herbaty ziołowej nie było związane z ryzykiem raka nabłonka dróg moczowych. Jednak wpływ zielonej herbaty jako takiej nie był badany. Ponadto mało jest informacji na temat przeciwnowotworowego działania zielonej herbaty u osób białych i czarnych.

Jeśli chodzi o badania epidemiologiczne, powinniśmy również zwrócić uwagę na fakt, że do pomiaru spożycia zielonej herbaty stosuje się różne jednostki, takie jak częstotliwość / dzień, filiżanki / dzień i ml / dzień. Ponadto ilość na filiżankę różni się w zależności od kraju i regionu. Na przykład objętość reprezentatywnych filiżanek używanych do spożycia zielonej herbaty w Japonii (120–140 ml) jest mniejsza niż w krajach zachodnich. Ta informacja jest ważna przy rozważaniu klinicznej przydatności zielonej herbaty. Przydałoby się, aby w przyszłości w takich raportach znalazły się bardziej szczegółowe informacje o ilości spożywanej zielonej herbaty.

3.1.2. Metaanalizy

Było kilka doniesień o metaanalizach związku między spożyciem zielonej herbaty a ryzykiem raka pęcherza. W tej recenzji skupiliśmy się na metaanalizach publikowanych w języku angielskim, ponieważ nie mogliśmy zweryfikować treści publikacji w innych językach. Podsumowanie tych metaanaliz przedstawiono wTabela 2.

Tabela 2

Metaanalizy związku między spożyciem zielonej herbaty a ryzykiem raka pęcherza.

Autor / rok / odniesienie	Liczba badań kontrolnych	Liczba badań kohortowych	kursy Proporcje	95% przedział ufności
Qin i wsp ./2012/ [ 55 ]	2	3	0.97	0,73–1,21
Wang i wsp. 2013/ [ 13 ]	2	2	0.81	0,68–0,98
Wu i in. 2013/ [ 56 ]	3	2	1.03	0,82–1,31
Zhang i wsp ./2015/ [ 57 ]	0	3	1.02	0,95–1,11
Weng i in ./2017/ [ 58 ]	4	3	0.95	0,73–1,24

Tylko jedna metaanaliza wykazała ujemną korelację między spożyciem zielonej herbaty a ryzykiem raka pęcherza moczowego [ 13 ], podczas gdy pozostałe cztery nie wykazały związku między spożyciem zielonej herbaty a ryzykiem. Metaanaliza trzech badań kohortowych i trzech szpitalnych badań kliniczno-kontrolnych wykazała, że ​​spożycie zielonej herbaty nie było związane ze zmniejszonym ryzykiem raka pęcherza moczowego (iloraz szans 0,97; 95% przedział poufności 0,73–1,21) [ 55 ] ; dodatkowo kolejna metaanaliza dwóch badań kohortowych i trzech badań kliniczno-kontrolnych wykazała, że ​​nie ma istotnego związku (ryzyko względne 1,03; 95% przedział poufności, 0,82–1,31) między spożyciem zielonej herbaty a ryzykiem raka pęcherza moczowego [ 56]. Jednak kolejna metaanaliza dawka – odpowiedź w 25 badaniach kliniczno-kontrolnych i siedmiu prospektywnych badaniach kohortowych nie wykazała istotnego związku między spożyciem zielonej herbaty a ryzykiem raka pęcherza moczowego [ 58 ].

Z drugiej strony należy zauważyć, że liczba badań objętych tymi metaanalizami była stosunkowo niewielka. Chociaż metaanaliza Weng i wsp. ocenili zależność między spożywaniem różnych rodzajów herbaty (czarna herbata, herbata oolong, herbata ziołowa itp.) a ryzykiem raka pęcherza moczowego w 32 badaniach (25 badaniach kliniczno-kontrolnych i 7 badaniach kohortowych), w tym tylko spożycie herbaty [ 58 ]. Kolejnym ograniczeniem tych metaanaliz jest to, że nie obejmowały one artykułów opublikowanych w językach innych niż angielski. Znaleźliśmy metaanalizę pięciu badań pokazujących, że zwiększone spożycie zielonej herbaty może mieć ochronny wpływ na raka pęcherza (iloraz szans 0,76; 95% przedział poufności 0,66–0,95); jednak tylko trzy z tych pięciu badań były weryfikowalne [ 59]. Biorąc pod uwagę, że zielona herbata jest głównym napojem Azjatów, z których większość nie jest rodzimym językiem angielskim, uważamy, że publikacja angielskich wersji badań opublikowanych w językach azjatyckich jest ważna.

3.2. Mechanizmy leżące u podstaw przeciwnowotworowych skutków zielonej herbaty w raku pęcherza moczowego

Chociaż pozostaje niejasne, w jaki sposób GTP regulują złośliwą agresywność, wiadomo, że różne mechanizmy i cząsteczki związane z rakiem odgrywają ważną rolę w przeciwnowotworowym działaniu zielonej herbaty. Ponadto sugeruje się, że zielona herbata i jej ekstrakty wpływają na wiele patologicznych działań i szlaków sygnałowych [ 60 ]. Dlatego też oceniliśmy zależności między GTP a funkcjami związanymi z rakiem, w tym przeżycie komórki, śmierć komórki, migracja i cykl komórkowy w liniach komórkowych raka pęcherza (Tabela 3).

Tabela 3

Związki pomiędzy leczeniem polifenolami z zielonej herbaty a różnymi funkcjami związanymi z rakiem w badaniach in vitro linii komórkowych raka pęcherza moczowego.

Linia komórkowa	Rodzaj	Dawkowanie / stężenie	Autor / rok / odniesienie
Zahamowanie wzrostu
AY-27	EGCG	> 100 μM	Kemberling i in ./2003/ [ 61 ]
NBT-II	EGCG	10, 20 lub 40 μM / l	Chen i in ./2004/ [ 62 ]
J82	EGCG	70–87 μM	Rieger i in ./2007/ [ 63 ]
UM-UC-3	EGCG	70–87 μM	Rieger i in ./2007/ [ 63 ]
EJ	EGCG	70–87 μM	Rieger i in ./2007/ [ 63 ]
T24	EGCG	70–87 μM 20–100 μg / ml 20–80 μg / ml	Rieger i wsp. 2007/ [ 63 ]; Qin i wsp. 2007/ [ 64 ]; Philips i in ./2009/ [ 65 ]
KK47	EGCG	70–87 μM	Rieger i in ./2007/ [ 63 ]
TCCSUP	EGCG	70–87 μM 10–80 μg / ml	Rieger i wsp. 2007/ [ 63 ]; Philips i in ./2009/ [ 65 ]
TSGH-8301	EGCG	25–100 μM	Chen i wsp ./2011/ [ 66 ]
MBT-2	EGCG	12,5–50 μM	Hsieh i in ./2011/ [ 67 ]
RT4	EGCG	60–80 μg / ml	Philips i in ./2009/ [ 65 ]
SW780	EGCG	10–80 μg / ml	Philips i in ./2009/ [ 65 ]
Indukcja apoptozy
NBT-II	EGCG	10 μM / l	Chen i in ./2004/ [ 62 ]
T24	EGCG	10–80 μg / ml	Qin i wsp. 2007/ [ 64 ]
TCCSUP	EGCG	40 μg / ml	Philips i in ./2009/ [ 65 ]
TSGH-8301	EGCG	75 μM	Chen i wsp ./2011/ [ 66 ]
MBT-2	EGCG	50 μM	Hsieh i in ./2011/ [ 67 ]
SW780	EGCG	50–200 μM	Luo i wsp ./2017/ [ 27 ]
Zahamowanie migracji
UM-UC-3	EGCG	5 μM	Rieger i in ./2007/ [ 63 ]
EJ	EGCG	5 μM	Rieger i in ./2007/ [ 63 ]
TCCSUP	EGCG	5 μM	Rieger i in ./2007/ [ 63 ]
SW780	EGCG	25–50 μM	Luo i wsp ./2017/ [ 27 ]
Zatrzymanie cyklu komórkowego
NBT-II	EGCG	10, 20 lub 40 μM / l	Chen i in ./2004/ [ 62 ]

Otwórz w osobnym oknie

EGCG: 3-galusan epigallokatechiny. GTP: polifenol z zielonej herbaty.

3.2.1. Proliferacja i śmierć komórek rakowych

Badania in vitro wykazały, że EGCG hamuje proliferację i wzrost komórek rakowych w różnych typach linii komórkowych raka pęcherza. Co ciekawe, jedno badanie wykazało, że wysokie stężenie (60 μg / ml) EKG i EKGC istotnie hamowało proliferację linii komórkowych raka pęcherza (RT4, SW780, TCCSUP i T24) [ 65 ]. Jednak to samo badanie wykazało również, że niskie stężenie (10 μg / ml) EKG może hamować proliferację w SW780, ale nie w RT4 i T24 [ 65 ]. Dlatego spekulujemy, że hamujący wpływ polifenoli zielonej herbaty na proliferację komórek raka pęcherza jest regulowany przez złożone mechanizmy.

Oprócz wpływu na proliferację komórek rakowych, EGCG indukował apoptozę w różnych typach linii komórkowych raka pęcherza, niezależnie od potencjału złośliwości i gatunku (Tabela 3). Badanie wykazało, że EGCG odegrał ważną rolę nie tylko w indukcji apoptozy, ale także w hamowaniu wzrostu linii komórkowej raka pęcherza moczowego (NBT-II) [ 62 ]. Jednak inne badanie wykazało, że EGCG wpływa tylko na apoptozę komórek raka pęcherza (SW780), ale nie na proliferację lub migrację komórek [ 27 ].

Autofagia jest wysoce konserwatywnym procesem katabolicznym wykorzystywanym przez komórki eukariotyczne do degradacji uszkodzonych lub zbędnych białek i organelli [ 66 ]. Chociaż autofagia odgrywa ważną rolę w sygnalizacji komórkowej i homeostazie komórkowej, w tym w fizjologicznych mechanizmach cytoprotekcyjnych lub przeżywalności, całkowicie niekontrolowana lub nadmierna autofagia jest związana ze śmiercią komórki [ 68 ]. Autofagia jest również uznawana za ważny czynnik dla zrozumienia cech patologicznych i planowania strategii leczenia wielu typów nowotworów [ 69 , 70 ]. Proces ten jest stymulowany przez różne bodźce, w tym składniki odżywcze [ 71 , 72]. W rzeczywistości w komórkach raka pęcherza autofagia odgrywa ważną rolę w procesach patologicznych i szlakach sygnalizacyjnych poprzez bodźce zewnętrzne, w tym produkty naturalne [ 73 , 74 ]. Jeśli chodzi o związek między autofagią a GTP, badanie in vitro wykazało, że te ostatnie hamują autofagię indukowaną epirubicyną [ 75 ].

Zatem GTP, zwłaszcza EGCG, odgrywają ważną rolę w przeżywalności komórek i wpływają na proliferację i śmierć komórek w różnych typach linii komórkowych raka pęcherza. Z drugiej strony, jak pokazano naTabela 3, dawka i stężenie EGCG stosowanego w badaniach in vitro znacznie się różniły. Konieczne są dalsze badania, aby ocenić optymalną dawkę i stężenie, aby ustalić związek między GTP a przeżywalnością komórek raka pęcherza.

3.2.2. Inne mechanizmy związane z rakiem

Migracja i inwazja komórek rakowych to dwa kluczowe procesy rozsiewania i przerzutów komórek rakowych w prawie wszystkich guzach litych, w tym w raku pęcherza. Jak pokazano wTabela 3, w badaniach in vitro wykorzystano testy zadrapań i testy migracji, aby wykazać, że EGCG hamował migrację i inwazję komórek. Jednak informacje dotyczące migracji i inwazji komórek są nieliczne w porównaniu z informacjami dotyczącymi przeżycia i śmierci komórek. Z drugiej strony stężenia EGCG, które hamowały migrację komórek raka pęcherza moczowego, były zazwyczaj niższe niż te, które wpływały na wzrost guza i apoptozę (Tabela 3). Aby wyjaśnić tę kwestię, potrzebne są bardziej szczegółowe badania.

Poprzednie badanie wykazało, że EGCG powodował zatrzymanie cyklu komórkowego w raku z komórek przejściowych szczurów [ 62 ]. Inne badanie sugerowało, że polifenole herbaty mogą rozregulować cykl komórkowy w komórkach raka pęcherza moczowego [ 46 ]. Stres oksydacyjny definiuje się jako brak równowagi między produkcją komórkową reaktywnych form tlenu (RFT) a przeciwutleniaczami; nadmierna produkcja RFT powoduje uszkodzenie DNA i sprzyja aktywności onkogenów i / lub hamuje geny supresorowe nowotworów [ 76 ]. Stres oksydacyjny odgrywa ważną rolę w agresywności raka pęcherza moczowego [ 77 ]. Poprzednie badanie wykazało, że GTP mogą chronić przed stresem oksydacyjnym w przypadku śmierci komórek pęcherza moczowego, chociaż efekt ten nie został wykryty w jednej z linii komórkowych raka pęcherza (T24) [78 ].

Z drugiej strony, jak pokazano na Tabela 3, EGCG był najczęściej stosowany w badaniach in vitro mających na celu wyjaśnienie związku między GTP a różnymi funkcjami związanymi z rakiem. Co więcej, inne doniesienia wykazały, że EGCG jest najważniejszym składnikiem pod względem korzyści zdrowotnych i działania przeciwnowotworowego zielonej herbaty [ 79 , 80 ]. Dlatego też EKGC było przedmiotem dyskusji zarówno pod kątem potencjalnych podejść profilaktycznych, jak i terapeutycznych w przypadku raka pęcherza moczowego.

3.2.3. Potencjalne cele molekularne polifenoli zielonej herbaty związane z rakiem

Następnie oceniamy raporty dotyczące relacji między GTP a związanymi z rakiem cząsteczkami sygnałowymi w liniach komórkowych raka pęcherza (Tabela 4).

Tabela 4

Potencjalne cele molekularne polifenoli zielonej herbaty w liniach komórkowych raka pęcherza moczowego.

Molekuły	Linia komórkowa	Autor / rok / odniesienie
Rodzina Bcl-2	T24	Qin i wsp. 2007/61; Gu i in ./2017/ [ 68 ]
	TSGH-8301	Chen i wsp ./2011/ [ 66 ]
	MBT-2	Hsieh i in ./2011/ [ 67 ]
	SW780	Luo i wsp ./2017/ [ 27 ]
	BIU87	Gu i in ./2017/ [ 68 ]
Rodzina Caspase	TSGH-8301	Chen i wsp ./2011/ [ 66 ]
	MBT-2	Hsieh i in ./2011/ [ 67 ]
	SW780	Luo i wsp ./2017/ [ 27 ]
Cyklina D1	NBT-II	Chen i in ./2004/ [ 62 ]
Kinaza cyklinozależna 4/6	NBT-II	Chen i in ./2004/ [ 62 ]
Białko szoku cieplnego 27	TSGH-8301	Chen i wsp ./2011/ [ 65 ]
JNK / Bcl-2 / Beclin-1	T24, BIU87	Gu i in ./2017/ [ 75 ]
Metaloproteinaza macierzy-9	SW780	Luo i wsp ./2017/ [ 27 ]
N-kadheryna	UM-UC-3	Rieger i in ./2007/ [ 63 ]
Czynnik jądrowy-kappa B.	TCCSUP	Philips i in ./2009/ [ 65 ]
	SW780	Luo i wsp ./2017/ [ 27 ]
Kinaza 3-fosfatydyloinozytolu	UM-UC-3	Rieger i in ./2007/ [ 63 ]
Sygnalizacja / Akt	T24	Qin i wsp. 2007/ [ 64 ]
	TSGH-8301	Chen i wsp ./2011/ [ 66 ]
Białko siatkówczaka	NBT-II	Chen i in ./2004/ [ 62 ]
Sygnalizacja Wnt	TCCSUP	Philips i in ./2009/ [ 65 ]

Otwórz w osobnym oknie

Jak pokazano w Tabela 4, GTP mogą regulować ekspresję i aktywność różnych typów cząsteczek związanych z rakiem. Wśród nich rodziny bcl-2 i kaspazy są dobrze znanymi ważnymi regulatorami apoptozy w wielu typach komórek nowotworowych, w tym w komórkach raka pęcherza moczowego [ 81 , 82 , 83 ]. Ponadto, sygnalizacja kinazy fosfatydyloinozytolu 3 (PI3K) / Akt jest jednym z najważniejszych mediatorów regulacji patologicznych czynności, takich jak proliferacja komórek, apoptoza i progresja nowotworów, w tym raka pęcherza moczowego [ 82 , 84 , 85 ]. Ponadto mechanizm, w którym pośredniczy JNK / Bcl-2 / Beclin-1, jest związany z autofagią i apoptozą w komórkach raka pęcherza moczowego [ 68]. Jako mechanizm leżący u podstaw funkcji proapoptotycznej zasugerowano regulację czynnika jądrowego kappa B i metaloproteinazy macierzy (MMP) -9 [ 27 ]. Różne cząsteczki związane z apoptozą są powiązane z indukowaną przez GTP śmiercią komórkową w komórkach raka pęcherza. Zaskakujące jest jednak, że nie przeprowadzono badań dotyczących związku między GTP a statusem i funkcją p53 w raku pęcherza moczowego, mimo że donoszono o znaczących powiązaniach mechanistycznych w innych typach nowotworów [ 86 , 87 ]. Dlatego wpływ GTP na proliferację i śmierć komórek raka pęcherza wymaga dalszych badań.

MMP-9 i N-kadheryna, które odgrywają kluczową rolę w migracji komórek rakowych i inwazji w raku pęcherza moczowego [ 88 , 89 ], są podobno modulowane przez GTP w liniach komórkowych raka pęcherza [ 27 , 63 ]. Jednak niewiele jest informacji na temat wpływu GTP na E-kadherynę, która jest najbardziej znanym i klasycznym członkiem rodziny kadheryn, w raku pęcherza moczowego. Podobnie, wpływ GTP na MMP-2, który jest silnym stymulatorem inwazji i migracji komórek, pozostaje niejasny. Jednak pojawiły się doniesienia, że ​​mieszanina lizyny, proliny, argininy, kwasu askorbinowego i GTE hamowała inwazję komórek rakowych poprzez regulację produkcji MMP-2 i MMP-9 w linii komórek raka pęcherza moczowego (T24) [ 90 ] .

W linii komórek raka pęcherza utworzonej ze szczurów Wistar (NBT-II), EGCG powodowało zahamowanie wzrostu i zatrzymanie cyklu komórkowego poprzez regulację w dół cykliny D1, zależnej od cyklin kinazy 4/6 i białka siatkówczaka pod względem regulacji progresji cyklu komórkowego [ 62 ]. Jak wspomniano powyżej, kilku badaczy zgłosiło, że GTP odgrywają ważną rolę w regulacji cyklu komórkowego w komórkach raka pęcherza moczowego [ 46 , 62 ]. Jednak bardziej szczegółowe informacje na temat mechanizmów molekularnych są niezbędne, aby zrozumieć przeciwrakowe działanie zielonej herbaty.

Analiza proteomiczna wykazała, że ​​EGCG wpływa na poziom ekspresji białka szoku cieplnego 27 w linii komórkowej TSGH-8301 [ 66 ]. Co ciekawe, niedawne badanie wykazało, że ekspresja białka szoku cieplnego 27 była istotnie związana z cechami kliniczno-patologicznymi, w tym stadium i stopniem zaawansowania raka pęcherza moczowego u 132 pacjentów [ 91 ]. To samo badanie nie wykazało również związku z wynikami klinicznymi, takimi jak nawrót guza, progresja i przeżycie pacjentów. Zgłoszono szczegółowe powiązania mechanistyczne między GTP a białkiem szoku cieplnego 27 w innych chorobach, w tym nowotworach, a wiedza na temat zmian aktywności białek szoku cieplnego 27 powodowanych przez zieloną herbatę jest ważna dla oceny szlaków sygnałowych związanych z rakiem i rozwoju nowych terapii. strategie [ 92]. W odniesieniu do raka pęcherza konieczne są zatem bardziej szczegółowe badania wywołanego przez GTP działania przeciwnowotworowego białka szoku cieplnego 27.

Podsumowując, różne typy cząsteczek związanych z rakiem są modulowane przez GTP. Te cząsteczki zwykle odgrywają wiele ról w złośliwym zachowaniu większości nowotworów, w tym raka pęcherza. Na przykład MMP-9 odgrywa ważną rolę w apoptozie i migracji komórek, podczas gdy sygnalizacja Wnt odgrywa ważną rolę w proliferacji komórek, regulacji cyklu komórkowego, apoptozie i migracji w raku pęcherza [ 93 , 94 ]. Proponujemy, że identyfikacja szczegółowych mechanizmów molekularnych wpływu GTP na komórki przeciwnowotworowe ma zasadnicze znaczenie dla ukierunkowania na kluczowe cząsteczki sygnałowe.

3.2.4. Korelacja z polimorfizmami genetycznymi

W poprzednim raporcie wykazano, że chociaż częstość spożywania zielonej herbaty nie była istotnie związana z ryzykiem raka piersi u wszystkich kobiet lub u kobiet z genotypem enzymu konwertującego angiotensynę (ACE) o niskiej aktywności, znaczący spadek ryzyka ze wzrostem częstości spożycia zielonej herbaty stwierdzono u kobiet z genotypem ACE o wysokiej aktywności [ 95 ]. Co więcej, ta sama grupa badana wykazała, że ​​genotypy reduktazy metylenotetrahydrofolianu i syntazy tymidylanowej wpływały na związek między spożyciem zielonej herbaty a ryzykiem raka piersi [ 24 ]. W ostatnich latach kilka badań dotyczących różnych nowotworów wykazało związek między działaniem przeciwnowotworowym GTP a polimorfizmami genetycznymi [ 96 ,97 ]. W odniesieniu do raka pęcherza badanie wykazało, że genotyp był istotnie powiązany ze zmianami ryzyka raka pęcherza, związanymi ze spożyciem herbaty [ 47 ]. Spożycie herbaty nie zmniejszyło ryzyka raka pęcherza moczowego u nosicieli genotypu rs7571337 AA, natomiast zmniejszyło ryzyko u nosicieli genotypów rs7571337 AG + GG [ 47 ]. Niestety w badaniu oceniano wpływ mieszanki zielonej herbaty, czarnej herbaty, herbaty bezkofeinowej i innych herbat ziołowych, a nie samej zielonej herbaty [ 47 ]. W innym badaniu przerzuty do węzłów chłonnych z raka urotelialnego były związane ze stanem metylacji DACT1 , który jest kontrolowany przez polimorfizmy w genie kodującym reduktazę metylenotetrahydrofolianu (MTHFR) [98 ]. Podobnie, stwierdzono, że polimorfizmy MTHFR 677T są związane z hipometylacją insulinopodobnego czynnika wzrostu-2, którego odsetek był istotnie związany z przerzutami do węzłów chłonnych [ 99 ]. Jednak taka metylacja DNA nie była istotnie związana ze spożyciem zielonej herbaty [ 98 , 99 ].

Podsumowując, działanie przeciwnowotworowe GTP w zależności od polimorfizmu genetycznego u pacjentów z rakiem pęcherza wymaga dalszych badań, z naciskiem na zapobieganie karcynogenezie i progresji nowotworu w wielu grupach populacji. Warto zauważyć, że większość wcześniejszych badań przeprowadzono na osobach azjatyckich.

3.3. Przeciwnowotworowe działanie zielonej herbaty w modelach zwierzęcych

Różne badania in vivo na modelach zwierzęcych wykazały, że GTE mogą być użytecznymi środkami terapeutycznymi dla pacjentów z rakiem pęcherza (Tablica 5).

Tablica 5

Działanie przeciwnowotworowe zielonej herbaty w modelach zwierzęcych raka pęcherza moczowego.

Autor / rok / odniesienie	Agenci	Metody	Model zwierzęcy	Podsumowanie rezultatów
Sato i in ./1999/ [ 100 ]	GTE	Picie	Szczur; Wywołane chemicznie	Zależnie od dawki hamował wzrost guza, gdy podawany był po podaniu czynnika rakotwórczego
Sato i in ./2003/ [ 101 ]	GTE	Picie	Szczur; Wywołane chemicznie	Zapobiegał wzrostowi guza, gdy podawano go przed rakotwórczością
Kemberling i in ./2003/ [ 61 ]	EGCG	Wewnątrz pęcherza	Szczur; implantacja dopęcherzowa	Zahamował wzrost przejściowych komórek raka
Rieger i in ./2007/ [ 63 ]	EGCG	Picie	Model heteroprzeszczepu	Ponad 50% zmniejszenie średniej końcowej objętości guza
Sagara i wsp ./2010/ [ 102 ]	GTE	Picie	Mysz; Wywołane chemicznie	Zahamowanie wzrostu i inwazji guza poprzez regulację angiogenezy
Chen i wsp ./2011/ [ 66 ]	EKGC	Gavage	Mysz; model heteroprzeszczepu	Zahamowany wzrost guza w sposób zależny od dawki
Hsieh i in ./2011/ [ 67 ]	EGCG	Doustnie, dootrzewnowo, do guza	Mysz; wstrzyknięcie komórek rakowych	Nanocząsteczki EGCG-złota były skuteczniejsze niż wolny EGCG w hamowaniu wzrostu guza
Henriques i wsp ./2014/ [ 103 ]	Cała zielona herbata	Picie	Mysz; Wywołane chemicznie	Wpłynął na stan zapalny nabłonka dróg moczowych, ale nie na karcynogenezę
Matsuo i wsp ./2017/ [ 104 ]	GTE	Picie	Mysz; Wywołane chemicznie	Zahamowany wzrost guza i angiogeneza poprzez szlaki związane z ludzkim antygenem R.

Otwórz w osobnym oknie

ref: odniesienie. GTE: ekstrakty z zielonej herbaty. EKGC: 3-galusan epigallokatechiny.

Podczas gdy jedno badanie wykazało, że GTP hamuje wzrost guza i inwazję guza poprzez regulację angiogenezy w mysim modelu chemicznie ( N - butylo - N- (4-hydroksybutylo) -nitrozaminy; BBN) raka pęcherza indukowanego [ 102 ], inne donosi, że zielona herbata infuzja nie wpłynęła na rozwój raka pęcherza po indukcji chemicznej w modelu mysim [ 103 ]. Jednak w tym ostatnim badaniu wykorzystano całą zieloną herbatę, a nie GTE. W innym badaniu spożycie GTP hamowało ekspresję cyklooksygenazy-2, hemooksygenazy-1 i ludzkiego antygenu-R (HuR), a to tłumienie cząsteczek związanych z rakiem doprowadziło do zahamowania proliferacji komórek rakowych i angiogenezy w mysim modelu Rak pęcherza wywołany BBN [ 104]. Co ciekawe, badanie wykazało również, że spożycie zielonej herbaty nie wpływa bezpośrednio na ekspresję VEGF-A, chociaż jest ona regulowana przez spożycie zielonej herbaty poprzez regulację HuR [ 104 ]. Dlatego spekuluje się, że spożycie zielonej herbaty reguluje różne złośliwe zachowania poprzez złożone mechanizmy.

Niektóre szczurze modele raka pęcherza również wykazały przeciwnowotworowe działanie zielonej herbaty. W badaniu szczurów Fisher 344, którym wszczepiono komórki raka nabłonka dróg moczowych (AY-27), 18 z 28 (64%) szczurów, którym podano dopęcherzowe wkroplenie EGCG, było wolnych od guzów, podczas gdy u wszystkich 12 szczurów kontrolnych wystąpiły guzy [ 61 ]. Wyniki te wskazywały, że dopęcherzowe wkroplenie EGCG istotnie ( p = 0,001) hamowało wzrost raka urotelialnego u szczurów [ 61 ]. Inne badanie obejmujące szczurzy model raka pęcherza wywołanego spożyciem wody pitnej zawierającej BBN wykazało, że liczba i objętość guzów była znacznie mniejsza u szczurów leczonych sproszkowaną zieloną herbatą niż u szczurów kontrolnych, które nie otrzymały takiego leczenia [ 101]. Ci sami autorzy wykazali również zależne od dawki działanie przeciwnowotworowe spożycia zielonej herbaty w proszku w podobnym szczurzym modelu raka pęcherza [ 100 ]. Z drugiej strony stwierdzono, że napar z zielonej herbaty wpływa na zapalenie nabłonka dróg moczowych, ale nie na karcynogenezę, w mysim modelu raka pęcherza wywołanego przez BBN [ 103 ]. Jednak w tym badaniu myszy leczone BBN nie wykazywały żadnych komórek rakowych.

Podsumowując, działanie przeciwnowotworowe GTP zostało potwierdzone w różnych modelach zwierzęcych, a wyniki te potwierdzają potrzebę badań przedklinicznych i prób klinicznych dotyczących stosowania GTP w zapobieganiu nawrotom i progresji u pacjentów z rakiem pęcherza.

3.4. Strategie leczenia i profilaktyki raka pęcherza oparte na spożyciu zielonej herbaty

Epirubicyna jest skutecznym środkiem przeciwnowotworowym na raka pęcherza. Podobno epirubicyna indukuje cytoprotekcyjną autofagię w liniach komórkowych raka pęcherza moczowego [ 67 ]. Co ciekawe, w tym samym badaniu GTP hamowały autofagię indukowaną epirubicyną i promowały apoptozę [ 67 ]. W związku z tym zasugerowano, że GTP można stosować w połączeniu z epirubicyną w celu wzmocnienia terapii raka pęcherza opartej na epirubicynie.

Rozbieżności w ustaleniach dotyczących działania przeciwnowotworowego zielonej herbaty między badaniami epidemiologicznymi a badaniami in vitro można przypisać różnicom w stężeniach GTP stosowanych w badaniach. Stężenie GTP stosowane w badaniach in vivo jest rutynowo niższe niż stosowane w badaniach in vitro [ 105 ]. W jednym z badań pacjenci z rakiem prostaty otrzymywali polifenon E, który pochodzi z gorącego wodnego ekstraktu z liści zielonej herbaty ( Camellia sinensis ) i zawiera 85–95% katechin, w tym EGCG, przez 3–6 tygodni przed operacją. Jednak poziomy GTP w tkance prostatektomii były niskie lub niewykrywalne [ 106]. Ponadto, w randomizowanym, podwójnie ślepym badaniu fazy II raka pęcherza moczowego, polifenon E lub placebo podano przed resekcją przezcewkową lub radykalną cystektomią, po czym poziomy EGCG w tkankach porównano między grupami eksperymentalnymi i placebo; nie było istotnej różnicy między obiema grupami [ 107 ]. Na podstawie tych ustaleń kilku badaczy wykazało zainteresowanie nowymi technologiami i metodami, które mogą osiągnąć wyższe stężenia GTP w tkankach nowotworowych.

Nanocząsteczki są uznawane za przydatne nośniki leków. Stwierdzono, że zastosowanie nanocząstek EGCG-złota jest bardziej skuteczne niż użycie wolnego EGCG w leczeniu zwierzęcego modelu raka pęcherza moczowego [ 67 ]. Co więcej, nanocząsteczki złota EGCG podawane doustnie, dootrzewnowo i do guza hamowały wzrost guza u myszy C3H / He, którym wstrzyknięto mysie komórki raka pęcherza (MBT-2). Efekty przeciwnowotworowe były większe po podaniu dootrzewnowym i do guza niż po podaniu doustnym [ 67 ]. Inne badanie wykazało, że cząsteczki nanokompozytu katechiny Mg (II) mają działanie przeciwnowotworowe in vitro i in vivo w szczurzym modelu raka pęcherza in situ [ 108]. W badaniu tym cząstki nanokompozytu katechiny Mg (II), które dostarczyły siRNA celujące w onkogenowy eukariotyczny czynnik inicjacji translacji 5A2, wykazywały zwiększoną aktywność przeciwnowotworową [ 108 ].

W badaniach in vitro i doświadczeniach na zwierzętach opracowano różne nowe strategie leczenia i zapobiegania oparte na GTP. Niektóre z nich zostały potwierdzone jako skuteczne in vivo w modelach zwierzęcych raka pęcherza moczowego. Dlatego istnieje obecnie potrzeba badań translacyjnych takich eksperymentów in vitro i na zwierzętach na ludziach.

3.5. Bezpieczeństwo

Ogólnie rzecz biorąc, GTP są uważane za bezpieczne, ponieważ są związkami naturalnymi. Stwierdzono, że GTP nie mają toksycznego wpływu na prawidłowe komórki pęcherzyka żółciowego [ 28 ]. Ponadto 24-godzinne leczenie 20 μg / ml i 40 μg / ml EGCG zwiększyło częstość apoptozy komórek w liniach komórkowych raka okrężnicy (COLO205), podczas gdy nie zaobserwowano żadnych istotnych zmian w prawidłowych komórkach nabłonka okrężnicy (NCM460) [ 19]. Chociaż zielona herbata i jej ekstrakty mają stosunkowo wysoki poziom bezpieczeństwa dla normalnych komórek, należy zauważyć, że „naturalny” nie zawsze oznacza bezpieczeństwo. W rzeczywistości przegląd toksykologicznych skutków zielonej herbaty wykazał, że u modeli zwierzęcych, zdrowych ochotników i pacjentów wystąpiły różne skutki uboczne, przy czym najważniejszymi skutkami były hepatotoksyczność, zaburzenia żołądkowo-jelitowe i stymulacja układu nerwowego, chociaż zielona herbata i jej główne składniki nie są uznawane za główne substancje teratogenne, mutagenne lub rakotwórcze [ 2 ]. W badaniu zalecono również ostrożne stosowanie zielonej herbaty w okresie ciąży, karmienia piersią oraz u osób podatnych, ponieważ dane w tym kontekście są ograniczone [ 2 ].

W prawidłowych komórkach nabłonka dróg moczowych (linia komórkowa UROtsa) stwierdzono, że GTE, w tym EKG i EGCG, hamują wzrost w sposób zależny od dawki [ 62 ]. W innym raporcie wspomniano, że komórki raka pęcherza (linia komórkowa SW780) były znacznie bardziej wrażliwe na EGCG niż zwykłe komórki nabłonka pęcherza (linia komórkowa SV-HUC-1) [ 27 ]. W tym badaniu 24-godzinne traktowanie EGCG w stężeniu 100 mM indukowało zahamowanie proliferacji komórek o ponad 70% w komórkach SW780 i tylko o 7,8% w komórkach SV-HUC-1 [ 27 ]. Oprócz działania przeciwnowotworowego opisano działanie zapobiegawcze przeciwko stresowi oksydacyjnemu w normalnych komórkach raka pęcherza moczowego [ 78 ].

Wcześniej omawialiśmy działanie przeciwnowotworowe GTP w mysim modelu raka pęcherza indukowanego przez BBN [ 102 , 104 ]. Gdy normalne komórki nabłonka dróg moczowych u myszy leczonych GTP badano za pomocą barwienia hematoksyliną-eozyną, nie wykryto nieprawidłowych zmian morfologicznych. Jednak bardziej szczegółowe analizy są konieczne, aby potwierdzić bezpieczeństwo i działanie biologiczne GTP na normalne komórki nabłonka dróg moczowych.

Iść do:

4. Przyszły kierunek

Działanie przeciwnowotworowe zielonej herbaty w raku pęcherza moczowego zostało przeanalizowane przy użyciu wszechstronnych metod w badaniach epidemiologicznych, badaniach in vitro z użyciem linii komórkowych raka pęcherza moczowego, modelach zwierzęcych oraz badaniach in vivo na tkankach ludzkich. Należy jednak pokonać pewne ograniczenia, aby dokładniej zrozumieć skutki zielonej herbaty. Nie przeprowadzono jeszcze prospektywnych randomizowanych badań klinicznych z udziałem dużych populacji badanych w celu określenia przeciwnowotworowego działania zielonej herbaty w krajach zachodnich, w tym w USA, ponieważ badania epidemiologiczne dostarczyły pewnych dowodów, które mogą służyć jako podstawa do takich badań. Z drugiej strony takie próby są trudne do zaplanowania, ponieważ częstotliwość i ilość spożycia zielonej herbaty w tych krajach są dość niskie.

Jak wspomniano powyżej, połączenie konwencjonalnej chemioterapii i GTP może być skuteczne w przypadku kilku rodzajów raka, w tym raka pęcherza [ 35 , 36 , 67 ]. W ostatnich latach zielona herbata stała się znana jako uwrażliwiająca na promieniowanie w raku prostaty [ 109 ]. Jednak niewiele jest informacji na temat zmian wywołanych przez zieloną herbatę, jeśli chodzi o przeciwnowotworowe działanie radioterapii raka pęcherza. Obecnie immunologiczne inhibitory punktów kontrolnych są głównymi środkami terapeutycznymi stosowanymi u pacjentów z zaawansowanym / przerzutowym rakiem pęcherza [ 110 , 111], a przydatność zielonej herbaty jako sensybilizatora inhibitorów immunologicznego punktu kontrolnego nie została jeszcze zbadana. Dlatego więcej informacji na temat skuteczności i bezpieczeństwa terapii skojarzonej obejmującej cytotoksyczne metody przeciwnowotworowe oraz spożycie zielonej herbaty lub GTP w raku pęcherza jest uzasadnione.

Wyjaśnienie zakresu działania przeciwnowotworowego zielonej herbaty jest trudne, ponieważ inne czynniki zewnętrzne związane z rakiem pęcherza, takie jak palenie, ekspozycja na środki chemiczne i historia rodzinna, również odgrywają rolę [ 112 , 113 , 114 , 115 ]. Ponadto należy zbadać wpływ innych napojów, takich jak kawa, czarna herbata i herbata oolong, oraz całkowite spożycie płynów. Ponadto GTP ma złożone interakcje molekularne, które mogą przyczynić się do jego potencjalnych korzyści zdrowotnych [ 80]. Mamy nadzieję, że niniejszy przegląd zachęci do dalszych badań nad przeciwnowotworowymi skutkami zielonej herbaty, które mogą doprowadzić do opracowania nowych strategii leczenia i profilaktyki opartych na spożyciu zielonej herbaty i spożyciu GTP, które są stosunkowo bezpieczne.

Iść do:

5. Wnioski

W tym przeglądzie podsumowaliśmy badania dotyczące potencjalnych skutków przeciwnowotworowych spożycia zielonej herbaty i spożycia GTP w raku pęcherza moczowego, zbierając dane z badań epidemiologicznych, in vivo i in vitro, które wykazały sprzeczne wyniki. Badania in vitro z użyciem linii komórek rakowych wykazały, że GTP tłumią złośliwe zachowanie poprzez hamowanie proliferacji, migracji oraz inwazji i hamowania apoptozy komórek rakowych, a niektóre badania in vivo na modelu zwierzęcym również wykazały podobne wyniki. Jednak niektóre badania epidemiologiczne nie wykazały istotnego związku między spożyciem zielonej herbaty a ryzykiem raka pęcherza. Rozbieżności te można przypisać różnicom w rasie, kraju i jednostce miary spożycia zielonej herbaty i / lub wpływowi innych czynników, takich jak palenie papierosów, dzienne spożycie zielonej herbaty, i spożycie innych napojów. Dlatego bardziej szczegółowe i szersze analizy większych populacji badanych z różnych krajów, w tym z USA, Europy i Afryki, są konieczne, aby potwierdzić działanie przeciwnowotworowe i przydatność zielonej herbaty jako środka przeciwnowotworowego. Uważa się, że działanie przeciwnowotworowe samych GTP jest ograniczone, podczas gdy oczekuje się, że połączenie GTP i innych strategii, takich jak chemioterapia, radioterapia, terapia immunologiczna i terapia celowana molekularnie, przyniesie pewne korzyści kliniczne u pacjentów z rakiem, w tym rakiem pęcherza.

Iść do:

Podziękowanie

Badanie to było częściowo dofinansowane z grantu przyznanego przez Japońskie Towarzystwo Promocji Nauki (dla Yasuyoshi Miyata). Na to badanie nie otrzymano żadnego prywatnego finansowania.

Iść do:

Finansowanie

Przegląd ten nie otrzymał finansowania zewnętrznego.

Iść do:

Konflikt interesów

Autorzy deklarują brak konfliktu interesów.

Iść do:

Bibliografia

1. Cooper R., Morré DJ, Morré DM Lecznicze korzyści płynące z zielonej herbaty: Część I. Przegląd korzyści zdrowotnych związanych z chorobami nienowotworowymi. J. Altern. Komplement. Med. 2005; 11 : 521–528. doi: 10.1089 / acm.2005.11.521. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

2. Bedrood Z., Rameshrad M., Hosseinzadeh H. Toksykologiczne skutki Camellia sinensis (zielona herbata): przegląd. Fitother. Res. 2018; 32 : 1163–1180. doi: 10,1002 / ptr.6063. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

3. Surh YJ Chemoprewencja raka za pomocą dietetycznych fitochemikaliów. Nat. Rev. Cancer. 2003; 3 : 768–780. doi: 10.1038 / nrc1189. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

4. Yang CS, Wang X., Lu G., Picinich SC Profilaktyka raka herbatą: badania na zwierzętach, mechanizmy molekularne i znaczenie dla człowieka. Nat. Rev. Cancer. 2009; 9 : 429–439. doi: 10.1038 / nrc2641. [ Bezpłatny artykuł PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

5. Torebka A., Torebka N. Polifenole herbaty a zapobieganie aberracjom epigenetycznym w raku. J. Nat. Sci. Biol. Med. 2018; 9 : 2–5. doi: 10.4103 / jnsbm.JNSBM_46_17. [ Bezpłatny artykuł PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

6. Yang CS, Wang H., Li GX, Yang Z., Guan F., Jin H. Zapobieganie rakowi herbatą: dowody z badań laboratoryjnych. Pharmacol. Res. 2011; 64 : 113–122. doi: 10.1016 / j.phrs.2011.03.001. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

7. Iwasaki M., Mizusawa J., Kasuga Y., Yokoyama S., Onuma H., Nishimura H., Kusama R., Tsugane S. Spożycie zielonej herbaty i ryzyko raka piersi u japońskich kobiet: badanie kliniczno-kontrolne. Nutr. Rak. 2014; 66 : 57–67. doi: 10.1080 / 01635581.2014.847963. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

8. Ogawa T., Sawada N., Iwasaki M., Budhathoki S., Hidaka A., Yamaji T., Shimazu T., Sasazuki S., Narita Y., Tsugane S. Spożycie kawy i zielonej herbaty a mózg ryzyko guza w populacji japońskiej. Int. J. Cancer. 2016; 139 : 2714–2721. doi: 10.1002 / ijc.30405. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

9. Zeng JL, Li ZH, Wang ZC, Zhang HL Spożycie zielonej herbaty a ryzyko raka trzustki: metaanaliza. Składniki odżywcze. 2014; 6 : 4640–4650. doi: 10.3390 / nu6114640. [ Bezpłatny artykuł PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

10. Sun CL, Yuan JM, Koh WP, Lee HP, Yu MC Spożycie zielonej i czarnej herbaty a ryzyko raka jelita grubego: The Singapore Chinese Health Study. Karcynogeneza. 2007; 28 : 2143–2148. doi: 10.1093 / carcin / bgm171. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

11. Oze I., Matsuo K., Kawakita D., Hosono S., Ito H., Watanabe M., Hatooka S., Hasegawa Y., Shinoda M., Tajima K., et al. Spożycie kawy i zielonej herbaty w Japonii jest związane z rakiem górnego odcinka przewodu pokarmowego. Int. J. Cancer. 2014; 135 : 391–400. doi: 10.1002 / ijc.28653. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

12. Boehm K., Borrelli F., Ernst E., Habacher G., Hung SK, Milazzo S., Horneber M. Zielona herbata ( Camellia sinensis ) w profilaktyce raka. Cochrane Database Syst. Rev. 2009; 8 doi: 10.1002 / 14651858.CD005004.pub2. [ Bezpłatny artykuł PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

13. Wang X., Lin YW, Wang S., Wu J., Mao QQ, Zheng XY, Xie LP Metaanaliza spożycia herbaty i ryzyka raka pęcherza. Urol. Int. 2013; 90 : 10–16. doi: 10.1159 / 000342804. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

14. Tsao AS, Liu D., Martin J., Tang XM, Lee JJ, El-Naggar AK, Wistuba I., Culotta KS, Mao L., Gillenwater A., ​​et al. Randomizowane, kontrolowane placebo badanie fazy II ekstraktu z zielonej herbaty u pacjentów z przednowotworowymi zmianami w jamie ustnej wysokiego ryzyka. Cancer Prev. Res. 2009; 2 : 931–941. doi: 10.1158 / 1940-6207.CAPR-09-0121. [ Bezpłatny artykuł PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

15. Singh BN, Shankar S., Srivastava RK Katechina zielonej herbaty, 3-galusan epigallokatechiny (EGCG): Mechanizmy, perspektywy i zastosowania kliniczne. Biochem. Pharmacol. 2011; 82 : 1807–1821. doi: 10.1016 / j.bcp.2011.07.093. [ Bezpłatny artykuł PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

16. Toden S., Tran HM, Tovar-Camargo OA, Okugawa Y., Goel A. 3-galusan epigallokatechiny działa na rakowe komórki macierzyste i zwiększa wrażliwość na 5-fluorouracyl w raku jelita grubego. Oncotarget. 2016; 7 : 16158–16171. doi: 10.18632 / oncotarget.7567. [ Bezpłatny artykuł PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

17. Fujiki H., Watanabe T., Sueoka E., Rawangkan A., Suganuma M. Cancer Prevention with Green Tea and Its Principal Składnik, EGCG: Od wczesnych badań po obecne skupienie się na ludzkich rakowych komórkach macierzystych. Mol. Komórki. 2018; 41 : 73–82. [ Bezpłatny artykuł PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

18. Shi J., Liu F., Zhang W., Liu X., Lin B., Tang X. 3-galusan epigallokatechiny hamuje migrację i inwazję wywołaną przez nikotynę poprzez hamowanie angiogenezy i przemian nabłonkowo-mezenchymalnych w drobnokomórkowe komórki raka płuc. Oncol. Rep. 2015; 33 : 2972–2980. doi: 10.3892 / lub 2015.3889. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

19. Ni J., Guo X., Wang H., Zhou T., Wang X. Differences in the Effects of EGCG on Chromosomal Stability and Cell Growth between Normal and Colon Cancer Cells. Molekuły. 2018; 23 : 788. doi: 10,3390 / cząsteczki23040788. [ Bezpłatny artykuł PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

20. Imai K., Suga K., Nakachi K. Przeciwnowotworowe skutki picia zielonej herbaty wśród japońskiej populacji. Poprz. Med. 1997; 26 : 769–775. doi: 10.1006 / pmed.1997.0242. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

21. Nakachi K., Matsuyama S., Miyake S., Suganuma M., Imai K. Profilaktyczny wpływ picia zielonej herbaty na raka i choroby sercowo-naczyniowe: dowody epidemiologiczne na zapobieganie wielokrotnemu celowaniu. Biofaktory. 2000; 13 : 49–54. doi: 10.1002 / biof.5520130109. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

22. Bettuzzi S., Brausi M., Rizzi F., Castagnetti G., Peracchia G., Corti A. Chemoprevention of human prostate cancer by doustne podawanie katechin z zielonej herbaty ochotnikom z śródnabłonkową neoplazją gruczołu krokowego wysokiego stopnia: raport wstępny z rocznego badania sprawdzającego zasadność. Cancer Res. 2006; 66 : 1234–1240. doi: 10.1158 / 0008-5472.CAN-05-1145. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

23. Nakachi K., Suemasu K., Suga K., Takeo T., Imai K., Higashi Y. Wpływ picia zielonej herbaty na raka piersi wśród japońskich pacjentek. Jpn. J. Cancer Res. 1998; 89 : 254–261. doi: 10.1111 / j.1349-7006.1998.tb00556.x. [ Bezpłatny artykuł PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

24. Inoue M., Tajima K., Mizutani M., Iwata H., Iwase T., Miura S., Hirose K., Hamajima N., Tominaga S. Regularne spożywanie zielonej herbaty a ryzyko nawrotu raka piersi: Badanie uzupełniające w ramach Hospital-based Epidemiologic Research Program w Aichi Cancer Center (HERPACC), Japonia. Cancer Lett. 2001; 167 : 175–182. doi: 10.1016 / S0304-3835 (01) 00486-4. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

25. Shimizu M., Fukutomi Y., Ninomiya M., Nagura K., Kato T., Araki H., Suganuma M., Fujiki H., Moriwaki H. Ekstrakty zielonej herbaty do zapobiegania metachronicznym gruczolakom jelita grubego: pilot nauka. Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 2008; 17 : 3020–3025. doi: 10.1158 / 1055-9965.EPI-08-0528. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

26. Taniguchi S., Fujiki H., Kobayashi H., Go H., Miyado K., Sadano H., Shimokawa R. Wpływ (-) - galusanu epigalokatechiny, głównego składnika zielonej herbaty, na przerzuty do płuc u myszy Linie komórkowe czerniaka B16. Cancer Lett. 1992; 65 : 51–54. doi: 10.1016 / 0304-3835 (92) 90212-E. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

27. Luo KW, Wei C., Lung WY, Wei XY, Cheng BH, Cai ZM, Huang WR EGCG hamował proliferację i migrację komórek raka pęcherza SW780 zarówno in vitro, jak i in vivo poprzez regulację w dół NF-κB i MMP-9 . J. Nutr. Biochem. 2017; 41 : 56–64. doi: 10.1016 / j.jnutbio.2016.12.004. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

28. Wang J., Pan Y., Hu J., Ma Q., Xu Y., Zhang Y., Zhang F., Liu Y. Polifenole herbaty indukują zatrzymanie fazy S i apoptozę w komórkach raka pęcherzyka żółciowego. Braz. J. Med. Biol. Res. 2018; 51 : 6891. doi: 10.1590 / 1414-431x20176891. [ Bezpłatny artykuł PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

29. Liu L., Hou L., Gu S., Zuo X., Meng D., Luo M., Zhang X., Huang S., Zhao X. Molecular mechan of epigallocatechin-3-gallate in human squamous cell rak in vitro i in vivo. Oncol. Rep. 2015; 33 : 297–303. doi: 10.3892 / lub 2014.3555. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

30. Zhu J., Jiang Y., Yang X., Wang S., Xie C., Li X., Li Y., Chen Y., Wang X., Meng Y., et al. Szlak Wnt / β-kateniny pośredniczy w hamowaniu (-) - 3-galusanu epigallokatechiny (EGCG) w komórkach macierzystych raka płuc. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2017; 482 : 15–21. doi: 10.1016 / j.bbrc.2016.11.038. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

31. Komori A., Yatsunami J., Okabe S., Abe S., Hara K., Suganuma M., Kim SJ, Fujiki H. Anticarcinogen activity of green tea polifhenols. Jpn. J. Clin. Oncol. 1993; 23 : 186–190. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

32. Lecumberri E., Dupertuis YM, Miralbell R., Pichard C. Zielona herbata polifenol-3-galusan epigallokatechiny (EGCG) jako adiuwant w terapii raka. Clin. Nutr. 2013; 32 : 894–903. doi: 10.1016 / j.clnu.2013.03.008. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

33. Chen L., Ye HL, Zhang G., Yao WM, Chen XZ, Zhang FC, Liang G. Hamowanie autofagii przyczynia się do synergistycznego oddziaływania między EGCG i doksorubicyną, zabijając komórki wątrobiaka Hep3B. PLoS ONE. 2014; 9 : 85771. doi: 10.1371 / journal.pone.0085771. [ Bezpłatny artykuł PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

34. Esmaeili MA Połączenie wyciszania genów ukierunkowanego na siRNA z 3-galusanem epigallokatechiny (EGCG) odwraca lekooporność w ludzkich komórkach raka piersi. J. Chem. Biol. 2015; 9 : 41–52. doi: 10.1007 / s12154-015-0144-2. [ Bezpłatny artykuł PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

35. Suganuma M., Saha A., Fujiki H. Nowa strategia leczenia raka przy użyciu kombinacji katechin zielonej herbaty i leków przeciwnowotworowych. Cancer Sci. 2011; 102 : 317–323. doi: 10.1111 / j.1349-7006.2010.01805.x. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

36. Fujiki H., Sueoka E., Watanabe T., Suganuma M. Pierwotna profilaktyka raka przez zieloną herbatę i trzeciorzędowa profilaktyka raka przez połączenie katechin zielonej herbaty i związków przeciwnowotworowych. J. Cancer Prev. 2015; 20 : 1–4. doi: 10.15430 / JCP.2015.20.1.1. [ Bezpłatny artykuł PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

37. Wang W., Chen D., Zhu K. SOX2OT wariant 7 przyczynia się do synergistycznej interakcji między EGCG i doksorubicyną, zabijając kostniakomięsaka poprzez autofagię i hamowanie łodyg. J. Exp. Lin. Cancer Res. 2018; 37 : 37. doi: 10,1186 / s13046-018-0689-3. [ Bezpłatny artykuł PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

38. Calgarotto AK, Maso V., Junior GCF, Nowill AE, Filho PL, Vassallo J., Saad STO Antitumor activity of Quercetin and Green Tea in heterografts of human białaczka komórek HL60. Sci. Rep. 2018; 8 : 3459. doi: 10.1038 / s41598-018-21516-5. [ Bezpłatny artykuł PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

39. Wang P., Henning SM, Heber D., Vadgama JV Sensitization to docetaxel in prostate cancer cells by green tea and quercetin. J. Nutr. Biochem. 2015; 26 : 408–415. doi: 10.1016 / j.jnutbio.2014.11.017. [ Bezpłatny artykuł PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

40. Chung JE, Tan S., Gao SJ, Yongvongsoontorn N., Kim SH, Lee JH, Choi HS, Yano H., Zhuo L., Kurisawa M., et al. Samoorganizujące się nanokompleksy micelarne zawierające pochodne katechiny zielonej herbaty i leki białkowe do leczenia raka. Nat. Nanotechnol. 2014; 9 : 907–912. doi: 10.1038 / nnano.2014.208. [ Bezpłatny artykuł PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

41. Liang K., Chung JE, Gao SJ, Yongvongsoontorn N., Kurisawa M. Wysoce zwiększone obciążenie lekami i stabilność micelarnych nanokompleksów składających się z doksorubicyny i koniugatu katechiny z zieloną herbatą do leczenia raka. Adv. Mater. 2018; 30 : 1706963. doi: 10.1002 / adma.201706963. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

42. Chavan S., Bray F., Lortet-Tieulent J., Goodman M., Jemal A. Międzynarodowe różnice w zachorowalności na raka pęcherza i śmiertelność. Eur. Urol. 2014; 66 : 59–73. doi: 10.1016 / j.eururo.2013.10.001. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

43. Abufaraj M., Gust K., Moschini M., Foerster B., Soria F., Mathieu R., Shariat SF Management of muscle inwazyjny, miejscowo zaawansowany i przerzutowy rak urotelialny pęcherza moczowego: przegląd literatury z naciskiem na rola operacji. Tłum. Androl. Urol. 2016; 5 : 735–744. doi: 10.21037 / tau.2016.08.23. [ Bezpłatny artykuł PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

44. Xu C., Zeng XT, Liu TZ, Zhang C., Yang ZH, Li S., Chen XY Spożycie owoców i warzyw a ryzyko raka pęcherza: przegląd systematyczny zgodny z PRISMA i metaanaliza dawka-odpowiedź na badania kohortowe. Medicine (Baltimore) 2015; 94 : 759. doi: 10.1097 / MD.0000000000000759. [ Bezpłatny artykuł PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

45. Philippou Y., Hadjipavlou M., Khan S., Rane A. Medycyna komplementarna i alternatywna (CAM) w raku prostaty i pęcherza. BJU Int. 2013; 112 : 1073–1079. doi: 10.1111 / bju.12062. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

46. Conde VR, Alves MG, Oliveira PF, Silva BM Tea ( Camellia sinensis (L.)): domniemany środek przeciwnowotworowy w raku pęcherza? Anticancer Agents Med. Chem. 2015; 15 : 26–36. doi: 10.2174 / 1566524014666141203143143. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

47. Wang J., Wu X., Kamat A., Barton GH, Dinney CP, Lin J. Fluid spożycie, genetyczne warianty UDP-glukuronozylotransferaz i ryzyko raka pęcherza. Br. J. Cancer. 2013; 108 : 2372–2380. doi: 10.1038 / bjc.2013.190. [ Bezpłatny artykuł PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

48. Wakai K., Hirose K., Takezaki T., Hamajima N., Ogura Y., Nakamura S., Hayashi N., Tajima K. Żywność i napoje w związku z rakiem urotelialnym: badanie kliniczno-kontrolne w Japonii. Int. J. Urol. 2004; 11 : 11–19. doi: 10.1111 / j.1442-2042.2004.00740.x. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

49. Wilkens LR, Kadir MM, Kolonel LN, Nomura AM, Hankin JH Czynniki ryzyka raka dolnych dróg moczowych: rola całkowitego spożycia płynów, azotynów i nitrozoamin oraz wybranych pokarmów. Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 1996; 5 : 161–166. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

50. Chyou PH, Nomura AM, Stemmermann GN Prospektywne badanie diety, palenia tytoniu i raka dolnych dróg moczowych. Ann. Epidemiol. 1993; 3 : 211–216. doi: 10.1016 / 1047-2797 (93) 90021-U. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

51. Nagano J., Kono S., Preston DL, Moriwaki H., Sharp GB, Koyama K., Mabuchi K. Bladder-cancer disease with a vegetables and fruit food: a prospective study of atomic bombovers. Int. J. Cancer. 2000; 86 : 132–138. doi: 10.1002 / (SICI) 1097-0215 ​​(20000401) 86: 1 <132 :: AID-IJC21> 3.0.CO; 2-M. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

52. Kurahashi N., Inoue M., Iwasaki M., Sasazuki S., Tsugane S. Kawa, zielona herbata i spożycie kofeiny oraz późniejsze ryzyko raka pęcherza w związku ze statusem palenia: badanie prospektywne w Japonii. Cancer Sci. 2009; 100 : 284–291. doi: 10.1111 / j.1349-7006.2008.01027.x. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

53. Hemelt M., Hu Z., Zhong Z., Xie LP, Wong YC, Tam PC, Cheng KK, Ye Z., Bi X., Lu Q., et al. Spożycie płynów a ryzyko raka pęcherza: wyniki badania kliniczno-kontrolnego dotyczącego raka pęcherza w południowych i wschodnich Chinach. Int. J. Cancer. 2010; 127 : 638–645. doi: 10.1002 / ijc.25084. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

54. Ros MM, Bas Bueno-de-Mesquita HB, Büchner FL, Aben KK, Kampman E., Egevad L., Overvad K., Tjønneland A., Roswall N., Clavel-Chapelon F. Spożycie płynów i ryzyko raki urotelialne w European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC) Int. J. Cancer. 2011; 128 : 2695-2708. doi: 10.1002 / ijc.25592. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

55. Qin J., Xie B., Mao Q., Kong D., Lin Y., Zheng X. Spożycie herbaty i ryzyko raka pęcherza: metaanaliza. Świat J. Surg. Oncol. 2012; 10 : 172. doi: 10,1186 / 1477-7819-10-172. [ Bezpłatny artykuł PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

56. Wu S., Li F., Huang X., Hua Q., Huang T., Liu Z., Liu Z., Zhang Z., Liao C., Chen Y., et al. Związek spożycia herbaty z ryzykiem raka pęcherza: metaanaliza. Asia Pac. J. Clin. Nutr. 2013; 22 : 128–137. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

57. Zhang YF, Xu Q., Lu J., Wang P., Zhang HW, Zhou L., Ma XQ, Zhou YH Herbata i częstość występowania raka: przegląd systematyczny i metaanaliza prospektywnych badań obserwacyjnych. Eur. J. Cancer Prev. 2015; 24 : 353–362. doi: 10.1097 / CEJ.0000000000000094. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

58. Weng H., Zeng XT, Li S., Kwong JS, Liu TZ, Wang XH Tea Consumption and Risk of Bladder Cancer: A Dose-Response Meta-Analysis. Z przodu. Physiol. 2017; 7 : 693. doi: 10.3389 / fphys.2016.00693. [ Bezpłatny artykuł PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

59. Bai Y., Yuan H., Li J., Tang Y., Pu C., Han P. Związek między rakiem pęcherza a całkowitym spożyciem płynów: metaanaliza dowodów epidemiologicznych. Świat J. Surg. Oncol. 2014; 12 : 223. doi: 10,1186 / 1477-7819-12-223. [ Bezpłatny artykuł PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

60. Khan N., Afaq F., Saleem M., Ahmad N., Mukhtar H. Celowanie w wiele szlaków sygnałowych przez polifenol (-) - 3-galusan epigallokatechiny z zielonej herbaty. Cancer Res. 2006; 66 : 2500–2505. doi: 10.1158 / 0008-5472.CAN-05-3636. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

61. Kemberling JK, Hampton JA, Keck RW, Gomez MA, Selman SH Hamowanie wzrostu guza pęcherza przez pochodną 3-galusanu epigallokatechiny, pochodną zielonej herbaty. J. Urol. 2003; 170 : 773–776. doi: 10.1097 / 01.ju.0000081278.64511.96. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

62. Chen JJ, Ye ZQ, Koo MW Hamowanie wzrostu i efekty zatrzymania cyklu komórkowego galusanu epigallokatechiny w linii komórkowej guza pęcherza NBT-II. BJU Int. 2004; 93 : 1082–1086. doi: 10.1111 / j.1464-410X.2004.04785.x. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

63. Rieger-Christ KM, Hanley R., Lodowsky C., Bernier T., Vemulapalli P., Roth M., Kim J., Yee AS, Le SM, Marie PJ, et al. Związek z zielonej herbaty, (-) - 3-galusan epigallokatechiny, reguluje w dół N-kadherynę i hamuje migrację komórek raka pęcherza. J. Celi Biochem. 2007; 102 : 377–388. doi: 10.1002 / jcb.21299. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

64. Qin J., Xie LP, Zheng XY, Wang YB, Bai Y., Shen HF, Li LC, Dahiya R. Składnik zielonej herbaty, (-) - galusan-epigallokatechiny, promuje apoptozę w pęcherzu T24 komórki rakowe poprzez modulację szlaku PI3K / Akt i białek z rodziny Bcl-2. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2007; 354 : 852–857. doi: 10.1016 / j.bbrc.2007.01.003. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

65. Philips BJ, Coyle CH, Morrisroe SN, Chancellor MB, Yoshimura N. Indukcja apoptozy w ludzkich komórkach raka pęcherza przez katechiny zielonej herbaty. Biomed. Res. 2009; 4 : 207–215. doi: 10.2220 / biomedres.30.207. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

66. Chen NG, Lu CC, Lin YH, Shen WC, Lai CH, Ho YJ, Chung JG, Lin TH, Lin YC, Yang JS Podejścia proteomiczne do badania wywołanej galusanem epigalokatechiny apoptozy ludzkich komórek raka pęcherza moczowego TSGH-8301: Role wewnętrznych szlaków apoptotycznych modulowanych przez AKT i białko szoku cieplnego 27. Oncol. Rep. 2011; 26 : 939–947. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

67. Hsieh DS, Wang H., Tan SW, Huang YH, Tsai CY, Yeh MK, Wu CJ Leczenie raka pęcherza moczowego w modelu mysim nanocząstkami 3-galusanowo-epigallokatechina-złoto. Biomateriały. 2011; 32 : 7633–7640. doi: 10.1016 / j.biomaterials.2011.06.073. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

68. Galluzzi L., Morselli E., Vicencio JM, Kepp O., Joza N., Tajeddine N., Kroemer G. Życie, śmierć i pochówek: Wielopłaszczyznowy wpływ autofagii. Biochem. Soc. Trans. 2008; 36 : 786–790. doi: 10.1042 / BST0360786. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

69. Dower CM, Wills CA, Frisch SM, Wang HG Mechanizmy i kontekst leżący u podstaw roli autofagii w przerzutach raka. Autofagia. 2018 doi: 10.1080 / 15548627.2018.1450020. w prasie. [ Bezpłatny artykuł PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

70. Wilde L., Tanson K., Curry J., Martinez-Outschoorn U. Autofagia w raku: złożony związek. Biochem. J. 2018; 475 : 1939–1954. doi: 10.1042 / BCJ20170847. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

71. Kroemer G., Mariño G., Levine B. Autofagia i zintegrowana odpowiedź na stres. Mol. Komórka. 2010; 40 : 280–293. doi: 10.1016 / j.molcel.2010.09.023. [ Bezpłatny artykuł PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

72. Liuzzi JP, Guo L., Yoo C., Stewart TS Zinc and autophagy. BioMetals. 2014; 27 : 1087–1096. doi: 10.1007 / s10534-014-9773-0. [ Bezpłatny artykuł PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

73. Fan B., Zhang X., Ma Y., Zhang A. Fangchinoline indukuje apoptozę, autofagię i zaburzenia energetyczne w raku pęcherza. Cell Physiol. Biochem. 2017; 43 : 1003–1011. doi: 10.1159 / 000481698. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

74. Kou B., Liu W., Xu X., Yang Y., Yi Q., ​​Guo F., Li J., Zhou J., Kou Q. Autofagia indukcja wzmacnia apoptozę indukowaną tetrandryną poprzez szlak AMPK / mTOR w ludzkich komórkach raka pęcherza moczowego. Oncol. Rep. 2017; 38 : 3137–3143. doi: 10.3892 / lub 2017.5988. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

75. Gu W., Lin Y., Gou X., He W. Herbata Polifenol hamuje autofagię w celu uwrażliwienia indukowanej przez epirubicynę apoptozy w ludzkich komórkach raka pęcherza. Neoplasma. 2017; 64 : 674–680. doi: 10.4149 / neo_2017_504. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

76. Sies H. Stres oksydacyjny: utleniacze i przeciwutleniacze. Exp. Physiol. 1997; 82 : 291–295. doi: 10.1113 / expphysiol.1997.sp004024. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

77. Miyata Y., Matsuo T., Sagara Y., Ohba K., Ohyama K., Sakai H. A Mini-Review of Reactive Oxygen Species in Urological Cancer: Correlation with NADPH Oxidases, Angiogenesis, and Apoptosis. Int. J. Mol. Sci. 2017; 18 : 2214. doi: 10.3390 / ijms18102214. [ Bezpłatny artykuł PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

78. Coyle CH, Philips BJ, Morrisroe SN, Chancellor MB, Yoshimura N. Przeciwutleniające działanie zielonej herbaty i jej polifenoli na komórki pęcherza. Life Sci. 2008; 83 : 12–18. doi: 10.1016 / j.lfs.2008.04.010. [ Bezpłatny artykuł PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

79. Haque I., Subramanian A., Huang CH, Godwin AK, Van Veldhuizen PJ, Banerjee S., Banerjee SK The Role of Compounds Derived from Natural Supplement as Anticancer Agents in Renal Cell Carcinoma: A Review. Int. J. Mol. Sci. 2017; 19 : 107. doi: 10.3390 / ijms19010107. [ Bezpłatny artykuł PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

80. Saeki K., Hayakawa S., Nakano S., Ito S., Oishi Y., Suzuki Y., Isemura M. In Vitro i In Silico Studies of the Molecular Interactions of Epigallocatechin-3- O- galate (EGCG) z białkami, które wyjaśniają korzyści zdrowotne wynikające z zielonej herbaty. Molekuły. 2018; 23 : 1295. doi: 10,3390 / cząsteczki23061295. [ Bezpłatny artykuł PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

81. Duggan BJ, Gray S., Johnston SR, Williamson K., Miyaki H., Gleave M. Rola antysensownych oligonukleotydów w leczeniu raka pęcherza. Urol. Res. 2002; 30 : 137–147. doi: 10.1007 / s00240-002-0248-3. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

82. Shin DY, Kim GY, Hwang HJ, Kim WJ, Choi YH Apoptoza komórek raka pęcherza indukowana trisiarczkiem diallilu jest zależna od kaspazy i regulowana przez szlaki PI3K / Akt i JNK. Otaczać. Toxicol. Pharmacol. 2014; 37 : 74–83. doi: 10.1016 / j.etap.2013.11.002. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

83. Campbell KJ, Tait SWG Celowanie BCL-2 regulowana apoptoza w raku. Otwórz Biol. 2018; 8 : 180002. doi: 10.1098 / rsob.180002. [ Bezpłatny artykuł PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

84. Wu X., Obata T., Khan Q., Highshaw RA, De Vere White R., Sweeney C. Szlak kinazy fosfatydyloinozytolu-3 reguluje inwazję komórek raka pęcherza moczowego. BJU Int. 2004; 93 : 143–150. doi: 10.1111 / j.1464-410X.2004.04574.x. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

85. Ahn KI, Choi EO, Kwon DH, HwangBo H., Kim MY, Kim HJ, Ji SY, Hong SH, Jeong JW, Park C., et al. Indukcja apoptozy przez etanolowy ekstrakt ze skórki Citrus unshiu Markovich w ludzkich komórkach T24 raka pęcherza moczowego poprzez inaktywację szlaku PI3K / Akt za pośrednictwem ROS. Biosci. Trendy. 2017; 11 : 565–573. doi: 10.5582 / bst.2017.01218. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

86. Fang CY, Wu CC, Hsu HY, Chuang HY, Huang SY, Tsai CH, Chang Y., Tsao GS, Chen CL, Chen JY EGCG hamuje proliferację, inwazyjność i wzrost guza poprzez regulację w górę cząsteczek adhezyjnych, tłumienie aktywność żelatynazy i indukcja apoptozy w komórkach raka jamy nosowo-gardłowej. Int. J. Mol. Sci. 2015; 16 : 2530–2558. doi: 10.3390 / ijms16022530. [ Bezpłatny artykuł PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

87. Prasad R., Katiyar SK Polifenole z zielonej herbaty hamują wzrost komórek czerniaka poprzez hamowanie deacetylazy histonów klasy I i indukcję uszkodzeń DNA. Gen. Rak. 2015; 6 : 49–61. [ Bezpłatny artykuł PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

88. Bryan RT Adhezja komórek i urotelialny rak pęcherza moczowego: rola przełączania kadheryn i zjawiska pokrewne. Philos. Trans R. Soc. Lond B Biol. Sci. 2015; 370 doi: 10.1098 / rstb.2014.0042. [ Bezpłatny artykuł PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

89. Wu GJ, Bao JS, Yue ZJ, Zeng FC, Cen S., Tang ZY, Kang XL Podwyższona ekspresja metaloproteinazy macierzy-9 jest związana z patogenezą raka pęcherza. J Cancer Res. Ther. 2018; 14 : 54–59. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

90. Roomi MW, Ivanov V., Kalinovsky T., Niedzwiecki A., Rath M. Przeciwnowotworowe działanie kwasu askorbinowego, lizyny, proliny, argininy i ekstraktu z zielonej herbaty na linię komórek raka pęcherza T-24. Int. J. Urol. 2006; 4 : 415–419. doi: 10.1111 / j.1442-2042.2006.01309.x. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

91. Lee MS, Lee J., Lee S., Yoo S M., Kim JH, Kim WT, Kim WJ, Park J. Kliniczne, prognostyczne i terapeutyczne znaczenie białka szoku cieplnego 27 w raku pęcherza moczowego. Oncotarget. 2018; 9 : 7961–7974. doi: 10.18632 / oncotarget.24091. [ Bezpłatny artykuł PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

92. Zhang L., Pang E., Loo RR, Rao J., Go VL, Loo JA, Lu QY Jednoczesne hamowanie HSP90, jego mitochondrialnego zlokalizowanego homologu TRAP1 i HSP27 przez zieloną herbatę w komórkach raka trzustki HPAF-II. Proteomika. 2011; 11 : 4638–4647. doi: 10.1002 / pmic.201100242. [ Bezpłatny artykuł PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

93. Casadevall D., Kilian AY, Bellmunt J. The prognostic role of epigenetic dysregulation in bladder cancer: A systematic review. Leczenie raka. Wersja 2017; 61 : 82–93. doi: 10.1016 / j.ctrv.2017.10.004. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

94. Yoshida T., Sopko NA, Kates M., Liu X., Joice G., McConkey DJ, Bivalacqua TJ Trójwymiarowa hodowla organoidów ujawnia udział szlaku Wnt / β-kateniny w proliferacji komórek raka pęcherza. Oncotarget. 2018; 9 : 11060–11070. doi: 10.18632 / oncotarget.24308. [ Bezpłatny artykuł PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

95. Yuan JM, Koh WP, Sun CL, Lee HP, Yu MC Spożycie zielonej herbaty, polimorfizm genu ACE i ryzyko raka piersi wśród chińskich kobiet w Singapurze. Karcynogeneza. 2005; 26 : 1389–1394. doi: 10.1093 / carcin / bgi080. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

96. Liu P., Zhang M., Xie X., Jin J., Holman CD Spożycie zielonej herbaty i polimorfizmy genetyczne transferazy S-glutationu na ryzyko białaczki dorosłych. Eur. J. Nutr. 2017; 56 : 603–612. doi: 10.1007 / s00394-015-1104-x. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

97. Scholl C., Lepper A., ​​Lehr T., Hanke N., Schneider KL, Brockmöller J., Seufferlein T., Stingl JC Nutrikinetics of green tea extract. PLoS ONE. 2018; 13 : 0193074. doi: 10.1371 / journal.pone.0193074. [ Bezpłatny artykuł PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

98. Cheng H., Lu M., Mao LJ, Wang JQ, Li W., Wen RM, Chen JC Związki między polimorfizmami genu MTHFR a1298c a stanem metylacji genu Dact1 w raku komórek przejściowych. Asian Pac. J. Cancer Prev. 2012; 13 : 5069–5074. doi: 10.7314 / APJCP.2012.13.10.5069. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

99. Cheng H., Deng Z., Wang Z., Zhang W., Su J. MTHFR C677T. Polimorfizmy są związane z nieprawidłową metylacją genu IGF-2 w przejściowym raku komórkowym pęcherza. J. Biomed. Res. 2012; 26 : 77–83. doi: 10.1016 / S1674-8301 (12) 60015-3. [ Bezpłatny artykuł PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

100. Sato D. Hamowanie guzów pęcherza moczowego indukowanych przez N - butylo - N- (4-hydroksybutylo) -nitrozaminę u szczurów przez zieloną herbatę. Int. J. Urol. 1999; 6 : 93–99. doi: 10.1046 / j.1442-2042.1999.06239.x. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

101. Sato D., Matsushima M. Zapobiegawcze działanie guzów pęcherza moczowego wywołanych przez N - butylo - N- (4-hydroksybutylo) -nitrozaminę u szczurów przez liście zielonej herbaty. Int. J. Urol. 2003; 10 : 160–166. doi: 10.1046 / j.1442-2042.2003.00587.x. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

102. Sagara Y., Miyata Y., Nomata K., Hayashi T., Kanetake H. Polifenol zielonej herbaty hamuje inwazję guza i angiogenezę w raku pęcherza indukowanym przez N -butylo - (- 4-hydroksybutylo) nitrozaminę. Cancer Epidemiol. 2010; 34 : 350–354. doi: 10.1016 / j.canep.2010.03.001. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

103. Henriques A., Arantes-Rodrigues R., Faustino-Rocha AI, Teixeira-Guedes CI, Pinho-Oliveira J., Talhada D., Teixeira JH, Andrade A., Colaço B., Paiva-Cardoso MN, et al. . Wpływ naparu z całej zielonej herbaty na karcynogenezę chemiczną pęcherza moczowego myszy. Iran. J. Basic Med. Sci. 2014; 17 : 145–148. [ Bezpłatny artykuł PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

104. Matsuo T., Miyata Y., Asai A., Sagara Y., Furusato B., Fukuoka J., Sakai H. Polifenol zielonej herbaty indukuje zmiany czynników związanych z rakiem w zwierzęcym modelu raka pęcherza moczowego. PLoS ONE. 2017; 12 : 0171091. doi: 10.1371 / journal.pone.0171091. [ Bezpłatny artykuł PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

105. Bailey HH, Mukhtar H. Polifenole zielonej herbaty a chemoprewencja raka układu moczowo-płciowego. Jestem. Soc. Clin. Oncol. Edukacja. Książka. 2013: 92–96. doi: 10.1200 / EdBook_AM.2013.33.92. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

106. Nguyen MM, Ahmann FR, Nagle RB, Hsu CH, Tangrea JA, Parnes HL, Sokoloff MH, Gretzer MB, Chow HH Randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo badanie polifenonu E u pacjentów z rakiem prostaty przed prostatektomią: ocena potencjalne działania chemoprewencyjne. Cancer Prev. Res. 2012; 5 : 290–298. doi: 10.1158 / 1940-6207.CAPR-11-0306. [ Bezpłatny artykuł PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

107. Gee JR, Saltzstein DR, Kim K., Kolesar J., Huang W., Havighurst TC, Wollmer BW, Stublaski J., Downs T., Mukhtar H., et al. Randomizowane, podwójnie zaślepione badanie fazy II przedoperacyjne polifenonu E u pacjentów z rakiem pęcherza moczowego w celu oceny farmakodynamiki i biomarkerów tkanki pęcherza. Cancer Prev. Res. 2017; 10 : 298–307. doi: 10.1158 / 1940-6207.CAPR-16-0167. [ Bezpłatny artykuł PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

108. Chen Z., Yu T., Zhou B., Wei J., Fang Y., Lu J., Guo L., Chen W., Liu ZP, Luo J. Mg (II) -Catechin nanoparticles dostarcza siRNA targetting EIF5A2 hamuje wzrost komórek raka pęcherza moczowego in vitro i in vivo. Biomateriały. 2016; 81 : 125–134. doi: 10.1016 / j.biomaterials.2015.11.022. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

109. Schroeder AC, Xiao H., Zhu Z., Li Q., ​​Bai Q., ​​Wakefield MR, Mann JD, Fang Y. A Potential Role for Green Tea as a Radiation Sensitizer for Prostate Cancer. Pathol. Oncol. Res. 2017 doi: 10.1007 / s12253-017-0358-4. w prasie. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

110. Bellmunt J., de Wit R., Vaughn DJ, Fradet Y., Lee JL, Fong L., Vogelzang NJ, Climent MA, Petrylak DP, Choueiri TK, et al. Pembrolizumab jako terapia drugiego rzutu w zaawansowanym raku urotelialnym. N. Engl. J. Med. 2017; 376 : 1015–1026. doi: 10,1056 / NEJMoa1613683. [ Bezpłatny artykuł PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

111. Rouanne M., Roumiguié M., Houédé N., Masson-Lecomte A., Colin P., Pignot G., Larré S., Xylinas E., Rouprêt M., Neuzillet Y. Development of immunotherapy in bladder cancer: teraźniejszości i przyszłości w kierowaniu na szlaki PD (L) 1 i CTLA-4. Świat J. Urol. 2018 doi: 10.1007 / s00345-018-2332-5. w prasie. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

112. Meyer J., Rohrmann S., Bopp M., Faeh D. Swiss National Cohort Study Group. Wpływ palenia i nadmiernej masy ciała na ogólne i specyficzne ryzyko śmiertelności z powodu raka. Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 2015; 24 : 1516–1522. doi: 10.1158 / 1055-9965.EPI-15-0415. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

113. Aben KK, Witjes JA, Schoenberg MP, Hulsbergen-van de KC, Verbeek AL, Kiemeney LA Familial agregation of urrothelial cell carcinoma. Int. J. Cancer. 2002; 98 : 274–278. doi: 10.1002 / ijc.10191. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

114. Espina C., Straif K., Friis S., Kogevinas M., Saracci R., Vainio H., Schüz J. Europejski kodeks walki z rakiem, wydanie 4: Środowisko, zawód i rak. Cancer Epidemiol. 2015; 39 : 84–92. doi: 10.1016 / j.canep.2015.03.017. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

115. Wu W., Tong Y., Zhao Q., Yu G., Wei X., Lu Q. Spożycie kawy i rak pęcherza: metaanaliza badań obserwacyjnych. Sci. Rep. 2015; 5 : 9051. doi: 10.1038 / srep09051. [ Bezpłatny artykuł PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]